補體系統之C5抑制劑賽道

　　PNH是一種罕見(jiàn)的免疫相關(guān)疾病，全球發(fā)病率1~10/百萬(wàn)，由X-linked的PIG-A基因突變導致，其編碼為糖基磷脂酰肌醇（GPI），而GPI錨定在血紅細胞膜上并鏈接CD55、CD59等，CD59又可抑制MAC（C5-9）的形成；PNH患者血紅細胞表面缺少了這層“盔甲（CD59）”，細胞膜被MAC打孔，導致溶血。

　　釋放的血紅蛋白結合血液內的NO，其濃度下降，導致肌肉放松且血小板容易凝結，因此NH患者往往伴隨血栓；而不能被腎臟過(guò)濾的蛋白又進(jìn)一步損傷腎臟；此外，肺動(dòng)脈高壓也是常見(jiàn)的并發(fā)癥。其中血紅細胞破裂釋放的乳酸脫氫酶（LDH）是臨床試驗的主要標準（一般正常人的LDH在103-233U/L）。

　　目前跑道的唯一上市選手：Eculizumab(soliris)

　　Alxion靶向C5的單抗Eculizumab的研發(fā)過(guò)程也是相當曲折，Phase I 做的適應癥還是RA，好不容易找到如此合適的適應癥PNH， 2007年FDA批準其用于PNH的治療，兩個(gè)III期臨床TRIUMPH, SHEPHERD的LDH下降了85%左右，患者需要輸血的比率在51%。

　　2011年批準用于aHUS(非典型型溶血型尿毒癥綜合癥)，雖然PNH和aHUS的突變基因不一樣，但都因為MAC在血紅細胞膜打孔導致溶血；之后Alexion公司又拓展新的適應癥，其中兩個(gè)抑制移植排異反應的臨床試驗失敗導致股價(jià)頻頻受挫；今年3月，Alexion又向FDA申請了Eculizumab用于gMG的治療，盡管首要終點(diǎn)的p值沒(méi)有小于0.05，但公司及部分分析師覺(jué)得有一定的成功幾率。

　　下面簡(jiǎn)單說(shuō)下這個(gè)“賽道”的市場(chǎng)，2016年，Eculizumab (Soliris)的銷(xiāo)量為28.43億美元，其中aHUS適應癥的銷(xiāo)售額大約是PNH 的1.5倍，但是aHUS的治療用量（900mg）也正好是PNH治療用量（600mg）的1.5倍，推測目前兩種適應癥的人數相近，且每年都有新確診的患者。

　　再說(shuō)下Eculizumab的弱點(diǎn)，其中最主要的就是耐藥性的出現，日本的研究發(fā)現3.5%的病人對Eculizumab沒(méi)有反應，測序發(fā)現這些患者的C5出現了突變。這也“催生”了兩個(gè)新的賽道選手：Alexion的ALXN-1210和Akari的Coversin。

　　小補充： 此賽道的“選手”都會(huì )提高患者感染腦膜炎的幾率，試驗之前都需要服用相關(guān)抗生素或提前兩個(gè)星期接種腦膜炎疫苗。

　　ALXN-1210 "PK" Coversin

　　ALXN-1210開(kāi)始了兩個(gè)Phase II，其中有數據公布的是Phase I/II，開(kāi)放式標簽、濃度遞增試驗，去年5月公布的首要終點(diǎn)結果，整個(gè)試驗預計2018年8月完成，3期臨床已于去年十月開(kāi)始，對比Eculizumab在PNH患者中的作用。相比Eculizumab, 其對LDH下調比例接近，在85%左右，但是病人需要輸血的比例下降到17%（對比Eculizumab的51%）。

　　Coversin來(lái)自于蜱蟲(chóng)的唾液成分，有兩個(gè)作用，一是抑制C5，而是抑制LTB4（雖然LTB4有抑制炎癥的作用，但這也是潛在的風(fēng)險，將進(jìn)一步降低患者的免疫力）。Coversin的1期臨床在健康人中進(jìn)行，Coversin藥物濃度的峰值出現在9個(gè)小時(shí)，12小時(shí)可100%抑制CH50，有效時(shí)間96小時(shí)。目前在同時(shí)進(jìn)行兩個(gè)2期臨床試驗，第一個(gè)試驗對象是對Eculizumab耐受的PNH患者，已有一名患者連續12個(gè)月接受Coversin的治療, LDH< 1.5x ULN；第二個(gè)2期試驗對象為沒(méi)有接受過(guò)補體抑制劑治療的PNH患者，目前已有5位患者，結果將在4.24號揭曉，大家拭目以待。