小細胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）占肺癌總數的10%～15%，屬于支氣管肺神經(jīng)內分泌癌，其發(fā)病與吸煙密切相關(guān)。

　　SCLC倍增時(shí)間短，增殖指數高，早期易發(fā)生轉移，未接受治療的患者常在2～4個(gè)月內死亡，盡管初治患者對化療較敏感，但很容易產(chǎn)生耐藥性和復發(fā)，且對二線(xiàn)化療藥物相對不敏感，預后較差。確診時(shí)30%～40%的患者處于局限期，60%～70%的患者處于廣泛期。

　　SCLC的綜合治療涉及化療、放療、手術(shù)等多種手段，近年來(lái)廣大學(xué)者在抗腫瘤新藥、靶向治療、免疫治療方面也做了積極的探索，醫脈通整理的本篇文章重點(diǎn)側重于小細胞肺癌的內科治療策略，主要內容摘自《小細胞肺癌內科治療的回顧與展望》，詳情如下：

　　SCLC的化療

　　一線(xiàn)化療

　　環(huán)磷酰胺是第一個(gè)臨床研究證實(shí)可以在肺癌（包括SCLC和非小細胞肺癌）患者中帶來(lái)顯著(zhù)生存獲益的細胞毒性藥物，后續一系列研究發(fā)現：蒽環(huán)類(lèi)藥物、長(cháng)春堿類(lèi)藥物、依托泊苷、替尼泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑、卡鉑等細胞毒性藥物治療SCLC有效。在這些細胞毒性藥物單藥治療SCLC的臨床研究中，鬼臼毒素類(lèi)（依托泊苷和替尼泊苷）的有效率較高。

　　維持治療

　　由于多數SCLC患者在初治有效后很快復發(fā)，研究者對其維持治療進(jìn)行了一系列探索。研究者先后嘗試用拓撲替康、依托泊苷、伊立替康等細胞毒性藥物以及貝伐單抗、伊馬替尼、坦西莫司等靶向藥物做維持治療，遺憾的是均未取得理想效果。

　　近期一項薈萃分析納入21項關(guān)于SCLC維持治療的臨床研究，入組3688例患者，結果顯示，維持治療未能顯著(zhù)延長(cháng)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。但是近期一項II期臨床研究發(fā)現，舒尼替尼維持治療可以給患者帶來(lái)明顯的無(wú)進(jìn)展生存期獲益，具體內容將在SCLC的靶向治療部分討論。

　　復發(fā)/進(jìn)展后治療

　　目前，對于一線(xiàn)化療后復發(fā)或進(jìn)展的SCLC尚無(wú)標準治療方案。數項臨床研究發(fā)現，初始治療的療效和應答時(shí)間是后續治療效果的預測指標。

　　通常認為一線(xiàn)接受含鉑方案治療結束3個(gè)月以?xún)葟桶l(fā)或進(jìn)展者提示鉑類(lèi)耐藥；3個(gè)月內未復發(fā)或進(jìn)展的患者提示鉑類(lèi)敏感，再次使用含鉑的聯(lián)合化療方案或許能夠帶來(lái)獲益；6個(gè)月以上復發(fā)或進(jìn)展的患者可以再次使用初始治療方案。

　　在復發(fā)的SCLC患者二線(xiàn)化療中，盡管含鉑的聯(lián)合化療方案療效優(yōu)于單藥方案，但聯(lián)合化療所產(chǎn)生的毒副作用可能會(huì )導致患者在生存期上并無(wú)明顯獲益。

　　SCLC的靶向治療

　　隨著(zhù)對肺癌發(fā)生、發(fā)展和轉移過(guò)程中分子生物學(xué)、分子病理學(xué)研究的深入，研究者發(fā)現了一系列驅動(dòng)性基因突變，尤其是在非小細胞肺癌領(lǐng)域，針對突變靶點(diǎn)的特異性靶向藥物不斷出現，極大地提高了有效率，延長(cháng)了患者生存期，改善了生活質(zhì)量。但在SCLC領(lǐng)域的研究卻相對滯后，一直未能發(fā)現相關(guān)的驅動(dòng)性突變基因。

　　抗血管生成治療

　　臨床研究巳經(jīng)證實(shí)，在非小細胞肺癌的治療中，化療聯(lián)合貝伐單抗可以給患者帶來(lái)生存獲益。但是在SCLC的治療中，抗血管生成治療藥物的療效仍存在爭議。

　　E3501、SALUTE和CALGB30306研究結果均顯示，貝伐單抗一線(xiàn)化療廣泛期SCLC可改善無(wú)進(jìn)展生存期，但不能改善總生存期；關(guān)于貝伐單抗二線(xiàn)化療廣泛期SCLC的一系列臨床研究表明，化療聯(lián)合貝伐單抗有延長(cháng)無(wú)進(jìn)展生存期的趨勢。

　　也有臨床研究將抗血管生成藥物如AZD2171、索拉菲尼、沙利度胺、重組人血管內皮抑制素注射液聯(lián)合化療作為一線(xiàn)/二線(xiàn)或維持化療方案治療SCLC，但均沒(méi)有帶來(lái)明顯獲益。

　　針對腫瘤干細胞的靶向治療

　　2005年Kim等從小鼠非小細胞肺癌模型中分離出氣管肺泡干細胞（BASCs），之后陸續有文獻報道在肺腺癌、SCLC細胞株中發(fā)現干細胞。進(jìn)一步的基礎研究發(fā)現，多數腫瘤干細胞表面表達CD33抗原，以此來(lái)確定腫瘤組織的干細胞群。

　　Levina等分離H460和A549肺癌細胞系中具有自我更新和分化潛能的干細胞群，進(jìn)行干細胞選擇性培養，發(fā)現細胞表面持續表達CD33，同時(shí)組織中c-kit和其配體干細胞因子（SCF）表達明顯增高；后分別將腫瘤干細胞分別暴露于SCF抗體和伊馬替尼，發(fā)現其增殖受到明顯抑制；研究者推測：化療后動(dòng)員腫瘤干細胞增殖分化，而這種動(dòng)員效應部分是依賴(lài)于SCF/c-kit的過(guò)表達，從而激活下游相關(guān)的信號傳導通路。

　　其他靶向治療

　　既往針對SCLC靶向治療的臨床研究藥物還包括基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑marimastat、抗胰島素樣生長(cháng)因子1受體（IGF-1R）的單克隆抗體IMC-A12、多藥耐藥逆轉劑biricodar、法尼基轉化酶抑制劑tipifarnib、抗B細胞淋巴瘤因子2（Bcl-2）反義寡核苷酸藥物oblimersen、抗CD56單克隆抗體huN901-DM1等，但均未取得陽(yáng)性研究結果。

　　SCLC的免疫治療

　　近年來(lái)，隨著(zhù)對腫瘤相關(guān)免疫反應及免疫逃避機制認識的加深，新的免疫治療藥物如程序性死亡分子1及其配體（PD-1/PD-L1）和CTAL-4抑制劑等不斷問(wèn)世，在黑色素瘤、非小細胞肺癌等治療中取得了較好的療效。

　　一項II期臨床研究入組了130例初治廣泛期SCLC患者，接受卡鉑/紫杉醇聯(lián)合伊匹單抗治療的患者較對照組延長(cháng)了中位生存期（12.9月比9.9月，HR=0.64，P=0.03）。其他還有多項關(guān)于PD-1抑制劑，PD-1抑制劑聯(lián)合CTAL-4抑制劑等治療SCLC的臨床研究正在進(jìn)行中。

　　隨著(zhù)研究者們對SCLC治療臨床經(jīng)驗的積累和對腫瘤分子生物學(xué)認識的加深，SCLC臨床治療日趨規范，但近年來(lái)缺乏突破性進(jìn)展，一線(xiàn)化療緩解后較短時(shí)間內復發(fā)，總生存期未見(jiàn)明顯延長(cháng)。SCLC的分子病理機制尚待進(jìn)一步明確，以期尋找驅動(dòng)性的基因突變，研發(fā)出更加有效的治療藥物。