解析全球首個(gè)周服降糖藥--- 曲格列汀

　　2015年3月26日，日本制藥巨頭武田(Takeda)的糖尿病新藥Zafatek (trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸鹽)獲日本衛生勞動(dòng)福利部(MHLW)批準，用于2型糖尿病的治療。Zafatek是一種超長(cháng)效二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制劑，為全球上市的首個(gè)每周口服一次的降糖藥，而市場(chǎng)上同類(lèi)DPP-4抑制劑需要每天口服一次，其“超長(cháng)待機”的用藥優(yōu)勢無(wú)疑將為糖尿病患者提供了更為方便的治療選擇。

　　基本信息

　　名稱(chēng)：曲格列汀琥珀酸鹽；Zafatek

　　分子式：C22H26FN5O6

　　分子量：475.47

　　CAS號：1029877-94-8

　　表1、原研制劑性狀組成

　　在人體進(jìn)食后血糖會(huì )升高，此時(shí)小腸會(huì )分泌腸促胰素。腸促胰素可以促進(jìn)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，因此可以達到降低血糖的效果。但是腸促胰素在體內很快會(huì )被一種稱(chēng)為“DPP-4”的酵素分解。曲格列汀作為DPP-4抑制劑，用處就是抑制DPP-4酵素對腸促胰素的分解，以此來(lái)持續的促進(jìn)胰島素的分泌，持續的抑制胰高血糖素的分泌，以達到降低血糖的目標。

　　一項納入了357例2型糖尿病患者的隨機、雙盲、活性藥物對照、平行組參與、非劣效性的III期臨床試驗中，病人分成三組：曲格列汀組(100mg，一周一次)，阿格列汀組(25mg，一天一次)和安慰劑組。經(jīng)過(guò)24周的連續給藥，結果顯示糖化血紅蛋白濃度(HBA1c)和空腹血糖濃度曲格列汀組和阿格列汀組均顯示出非劣效性。安全性方面，主要不良反應為鼻咽炎，大多數的不良反應都很溫和，曲格列汀組未見(jiàn)低血糖事件出現，耐受性良好。

　　原研武田專(zhuān)利布局

　　小結：

　　(1)化合物專(zhuān)利保護了用于DPP-IV和其他S9蛋白酶的化合物，該專(zhuān)利在日本延長(cháng)保護至2029.2屆滿(mǎn)，美國專(zhuān)利延長(cháng)保護至2028.6.27屆滿(mǎn)，EP專(zhuān)利因SPC延長(cháng)保護至2028.9屆滿(mǎn)。中國同族原案被駁回，武田公司根據原案進(jìn)行了7個(gè)分案申請，其中CN102127053A視為撤回后又請求恢復繼續審查外，其他分案或被駁回，或經(jīng)復審后仍不具有創(chuàng )造性，其授權前景比較渺茫。

　　(2)工藝專(zhuān)利權利要求保護了曲格列汀的制備方法。該專(zhuān)利目前在日本、美國、歐洲獲得授權，日本和歐洲保護至2026.9.15屆滿(mǎn)，美國因延長(cháng)保護至2028.5.23屆滿(mǎn)。中國同族原案被駁回，分案視為撤回。

　　(3)制劑專(zhuān)利權利要求保護了曲格列汀或其可藥用鹽的制劑，權利要求中僅限定了活性成分的含量范圍，其含量基本覆蓋了常見(jiàn)的給藥劑量，該專(zhuān)利有效地彌補了化合物專(zhuān)利被駁回所帶來(lái)的不利影響。

　　(4)晶型專(zhuān)利權利要求保護了琥珀酸曲格列汀的晶型，以及制備該晶型的方法。該專(zhuān)利目前在日本、美國、歐洲和中國等都獲得授權，保護至2027.11.29屆滿(mǎn)，美國因延長(cháng)保護至2030.1.1屆滿(mǎn)。

　　盡管武田從多方位角度對琥珀酸曲格列汀實(shí)施專(zhuān)利戰略，但實(shí)際上在中國所獲得的保護權利相對較弱。其化合物、工藝專(zhuān)利都未獲權，僅通過(guò)制劑和晶型專(zhuān)利實(shí)現了對該化合物的獨占。國內仿制藥企業(yè)想要提前上市，需要規避上市晶型，或開(kāi)發(fā)出新的晶型，并充分注意其他專(zhuān)利對本品的開(kāi)發(fā)限制。

　　原研武田制備工藝

　　以2-溴-5-氟甲苯為起始原料，在氰化亞銅的作用下直接發(fā)生親核取代反應，用氰基取代溴，在CCl4中在回流狀態(tài)下以AIBN(偶氮二異丁腈)為引發(fā)劑，在NBS (N-溴代丁二酰亞胺)的作用下發(fā)生芐基位溴取代反應，再與3-甲基-6-氯代尿嘧啶發(fā)生取代反應，與2-氨基哌啶鹽酸鹽發(fā)生親核取代反應得到化合物曲格列汀。通過(guò)該合成工藝制備得到曲格列汀的總收率在17％左右。

　　國內注冊申報

　　長(cháng)效DPP-Ⅳ抑制劑因每周僅需給藥一次而提高患者給藥的簡(jiǎn)便性和依從性更是受到醫學(xué)界的高度關(guān)注。曲格列汀首獲上市不到一年的時(shí)間，國內已有多家企業(yè)搶仿，2015年3月26在日本獲批上市，2015年4月24日齊魯制藥就已開(kāi)始進(jìn)行審評，2016年8月4日重慶醫藥工業(yè)成位國內首家獲得臨床批件的企業(yè)。

　　武田未在中國進(jìn)行國際多中心臨床試驗，也沒(méi)有向CFDA提出有關(guān)琥珀酸曲格列汀進(jìn)口注冊之相關(guān)信息，意味著(zhù)未來(lái)國內曲格列汀以仿制為主。截止至2017年4月，我國CFDA已受理來(lái)自28家企業(yè)的注冊申請，已批準臨床批件26個(gè)，其中原料藥9個(gè)，片劑17個(gè)。四川新斯頓、成都倍特、廣州白云山、浙江海正、北京深藍海生物、江蘇柯菲平、重慶醫藥工業(yè)等企業(yè)獲得原料和片劑的臨床批件。

　　全球銷(xiāo)售市場(chǎng)(2015年-2024年)

　　Zafatek目前僅在日本上市， 將不會(huì )在美國和歐盟上市。Datamonitor Healthcare預測其日本銷(xiāo)售將穩定增長(cháng)，至2023年達至銷(xiāo)售頂峰。

　　展望

　　盡管在過(guò)去的20年問(wèn)世了一系列新的口服降糖藥和胰島素制劑，但2型糖尿病仍未得到有效控制。最近發(fā)展起來(lái)的長(cháng)效口服DPP-Ⅳ抑制劑，由于每周僅需給藥1次而提高了患者的便利性和依從性，其臨床價(jià)值和臨床地位或將有望提升。

　　口服降糖藥林林總總，但Zafatek“超長(cháng)待機”的用藥優(yōu)勢為糖尿病患者提供了更為方便的治療選擇，將以其獨特的優(yōu)勢有望在競爭激烈的口服降糖藥市場(chǎng)中突飛猛進(jìn)。