最新研究表明，單藥Nivolumab或聯(lián)合ipilimumab治療進(jìn)展期黑色素瘤與單藥ipilimumab相比均提高了患者的OS。

　　這項研究是非常值得關(guān)注的，因為這是PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑聯(lián)合用藥的第一個(gè)公布OS數據的Ⅲ期臨床試驗。

　　DrLarkin在A(yíng)CCR2017上對該試驗結果做了口頭報告。

　　主要內容

　　Checkmate067將入組的晚期黑色素瘤患者分為三組，分別為Nivolumab+ipilimumab聯(lián)合組，nivolumab單藥組和ipilimumab單藥組。觀(guān)察聯(lián)合用藥或單藥的有效性和安全性。

　　主要結果

　　入組的945名患者中，3個(gè)治療組的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為28個(gè)月。

　　兩個(gè)應用nivolumab的組別OS數據尚未獲取完畢，ipilimumab單藥組已達終點(diǎn)，中位OS為20個(gè)月。

　　Nivolumab單藥，或聯(lián)合ipilimumab較單藥ipilimumab相比分別降低了37%（HR=0.63，p＜0.0001）和45%（HR=0.55，p＜0.0001）的死亡風(fēng)險。

　　聯(lián)合組2年OS為64%，單藥nivolumab組為59%，單藥ipilimumab組為45%。

　　聯(lián)合組的中位DoR未得出，單藥nivolumab組為31.1個(gè)月，單藥ipilimumab組為18.2個(gè)月。

　　值得注意的是，2015年CRR數據也得到了更新，現在聯(lián)合組的CRR為17.2%，nivolumab單藥組為14.9%，均高于2015年水平。

　　安全性方面，聯(lián)合組3/4度毒性為58.5%，ipilimumab組為27%，nivolumab單藥組為20.8%。

　　聯(lián)合用藥也造成了更多的患者因不能耐受治療而停藥。在聯(lián)合組，ipilimumab組，nivolumab組因患者不能耐受副反應停藥的概率分別為39.6%，16.1%和11.5%。

　　小結

　　該試驗的先期數據在A(yíng)SCO2015上為第一個(gè)口頭報告，結果表明，nivolumab單藥或聯(lián)合用藥均較ipilimumab單藥提升了PFS。FDA批準了聯(lián)合用藥的加速審批程序。新結果滿(mǎn)足了FDA需要其證明OS的要求。

　　但是研究結果未說(shuō)明是否nivo-ipi聯(lián)合用藥較nivolumab單藥更有效。

　　Drlarkin在報告中“忍不住”說(shuō)，一線(xiàn)nivo-ipi聯(lián)合治療有可能較nivolumab單藥提升總生存。

　　臨床應用孰優(yōu)孰劣的問(wèn)題確實(shí)難以抉擇，因為現在Nivolumab+ipilimumab是FDA唯一批準治療進(jìn)展期黑色素瘤的聯(lián)合免疫治療用藥。

　　但是這問(wèn)題臨床醫生不能做只選擇走單藥還是聯(lián)合路線(xiàn)的決定者，可能存在很多潛在的Biomarkers和臨床因素可以指導用藥，如體重水平、BRAF突變狀況、副反應等等。

　　藥物經(jīng)濟學(xué)因素也十分值得注意，在美國ipilimumab和nivolumab共需花費30萬(wàn)美元左右，這需要政府進(jìn)行考量。最佳的治療方案需要對患者個(gè)體化評估做決定。

　　并且值得注意的是該試驗中，強大的抗腫瘤活性與毒性的上升幾乎是成正比的。

　　研究者也根據患者的Biomarkers做了亞組分析，有專(zhuān)家表明，對于biomarkers的亞組分析也得到了可以決定治療策略的有趣結果，如在PD-L1低表達（＜5%）的患者聯(lián)合用藥可能OS獲益更加明顯。

　　但是，DrLarkin表示，在黑色素瘤中，PD-L1不是像BRAF突變那樣的兩極分化明顯，可以指導治療用藥的理想Biomarker，可能需進(jìn)一步的研究才能證實(shí)亞組分析觀(guān)點(diǎn)。