一度被稱(chēng)為具有劃時(shí)代意義的黑科技“液體活檢”在過(guò)去的一年里備受關(guān)注，從去年1月份我國CFDA批準具有III類(lèi)醫療器械認證的肺癌CTC檢測技術(shù)葉酸受體陽(yáng)性CTC檢測試劑盒，到FDA的首個(gè)EGFR液體活檢技術(shù)，液體活檢技術(shù)在業(yè)內掀起層層浪潮，業(yè)界認定液體活檢給技術(shù)給癌癥治療帶來(lái)了變革。它在癌癥精準治療領(lǐng)域意義重大。

　　近期Nature刊登的多篇有關(guān)液體活檢的綜述，描述了液體活檢在腫瘤領(lǐng)域的應用現狀，認為基于ctDNA的液體活檢應用前景十分寬廣，并認為液體活檢已經(jīng)進(jìn)入到了成年期，那么液體活檢經(jīng)歷了過(guò)去一年的熱度之后，在接下來(lái)的市場(chǎng)環(huán)境中的發(fā)展前景如何？

　　液體活檢現狀

　　我國人口基數龐大，由于社會(huì )老齡化和生活壓力的增加、環(huán)境污染等各種因素的涌現，癌癥患者的平均年齡已達到40歲左右，女性患宮頸癌年齡達到35-55歲之間，而這個(gè)數據一度為40-60歲。在我國每天約有1萬(wàn)人確診癌癥，因此癌癥早診早治成為了挽回生命的關(guān)鍵。目前，液體活檢主要臨床應用方向集中在癌癥的早期篩查、快速療效評估、癌癥轉移復發(fā)風(fēng)險監測、腫瘤藥物靶點(diǎn)及耐藥性研究等領(lǐng)域。

　　腫瘤液體活檢最初的研究主要集中在CTC檢測相關(guān)領(lǐng)域，但近年來(lái)越來(lái)越多的研究開(kāi)始著(zhù)眼于游離DNA（cfDNA）和循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)。與傳統的癌癥活檢技術(shù)不同，液體活檢因其無(wú)創(chuàng )性、便利性和耐受性得到了患者和醫生的贊許，患者只需要提供血液樣本即可，減少了他們在接受檢查、治療和隨訪(fǎng)過(guò)程中所受到的外部傷害。

　　ctDNA近期的研究成果突出了其在疾病管理各個(gè)階段中的應用潛力，主要包括通過(guò)分析ctDNA來(lái)量化疾病負擔以及分析癌癥基因組和ctDNA在疾病預測、分子分析以及疾病監測上的潛力?；蚪M學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展擴大了ctDNA潛在的應用范圍，包括在研究以及癌癥管理上的應用，PCR技術(shù)和高通量測序技術(shù)的可用性及可靠性的提高，促進(jìn)對新型高靈敏度ctDNA的應用力度，同時(shí)還生成大量的臨床數據集，幫助科學(xué)家和研究人員更好地理解cfDNA和ctDNA的起源。

　　目前肺癌的治療大多數基于標靶，腫瘤靶點(diǎn)的確認即是治療過(guò)程中的關(guān)鍵所在。過(guò)去肺癌主要的治療手段是化療，化療副作用巨大，給患者帶來(lái)巨大的痛苦和壓力，現在的靶向治療可以避免這些危害的發(fā)生，而靶向治療首先要解決的一個(gè)問(wèn)題是確定具體的腫瘤和標志物。盡管靶向治療給患者帶來(lái)很大的福音，但如今靶向治療成功率也達不到100%，有些接受了靶向藥物治療的患者在一年之后腫瘤出現了耐藥性，需要接受第二次靶向治療，一年后再次出現耐藥性，這是目前無(wú)法解答需要攻破的另一個(gè)問(wèn)題。

　　行業(yè)分析與挑戰

　　2016年液體活檢行業(yè)熱度迅速攀升，JP摩根和高盛將液體活檢細分為早期篩查、診斷分型、藥物伴隨檢測、患者病情監測4個(gè)領(lǐng)域，預測其市場(chǎng)潛力將達到千億級。接下來(lái)，隨著(zhù)測序技術(shù)的進(jìn)步、樣本的積累，腫瘤測序相關(guān)應用領(lǐng)域的腫瘤市場(chǎng)將成為下一個(gè)爆發(fā)點(diǎn)。我國的人口健康現狀預示液體活檢技術(shù)在未來(lái)5年至10年市場(chǎng)滲透率將達50%。參考《中國產(chǎn)業(yè)信息網(wǎng)》數據可總結，預測我國男性癌癥早期診斷市場(chǎng)規模約為256億人民幣，女性約為262億人民幣。（見(jiàn)下圖）

　　伴隨著(zhù)一系列樂(lè )觀(guān)的數據，資本方怎么會(huì )錯過(guò)這大好時(shí)機。從去年的海普洛斯獲得軟銀中國等機構的5000萬(wàn)A輪融資到去年年底12月燃石醫學(xué)獲得的3億元B輪融資，都預示著(zhù)眾多VC資本與產(chǎn)業(yè)資本進(jìn)入液體活檢領(lǐng)域必將促進(jìn)技術(shù)與市場(chǎng)的成熟。

　　雖然液體活檢產(chǎn)業(yè)熱度很高，發(fā)展前景良好。但是我們必須要正視現存的幾大問(wèn)題。在2016年3月肺癌高峰論壇上提出了液體活檢“專(zhuān)家共識”并指出，液體活檢包括CTC和ctDNA可能用于肺癌早期診斷和復發(fā)監測，但目前僅限于科研探索階段。液體活檢在行業(yè)中的發(fā)展目前仍然處于早期。影響液體活檢開(kāi)展的幾個(gè)最大的因素是缺乏臨床數據積累和共識、檢測技術(shù)的可靠性不高以及檢測費用過(guò)高等因素。要解決這些問(wèn)題就要提高檢測技術(shù)的靈敏度和特異性。同時(shí)，標準化血液采集系統和分析步驟并通過(guò)多中心臨床試驗統一檢測的臨床效果對于行業(yè)的發(fā)展有著(zhù)重要的作用。只有先解決了最棘手的問(wèn)題，新的技術(shù)才能得到監管部門(mén)的認同和肯定。

　　冬去春來(lái)，一年已經(jīng)過(guò)去了，液體活檢技術(shù)在日趨成熟的發(fā)展和研究中不斷有新的成果涌現，我們相信，在科研工作者和企業(yè)之間的強強聯(lián)手和不懈努力之下，液體活檢技術(shù)一定會(huì )成為真正具有劃時(shí)代意義的高科技技術(shù)。以下是由生物谷整理的2017年4月以來(lái)液體活檢領(lǐng)域最新科研進(jìn)展：

　　1.PNAS：利用循環(huán)腫瘤細胞提高對肝癌的診斷和監測

　　來(lái)自麻省總醫院癌癥中心的研究人員將自主開(kāi)發(fā)的CTC-iChip技術(shù)與基于RNA的數字PCR技術(shù)結合在一起，可提高對肝細胞癌（HCC）病人血液中CTCs的檢測。該方法能夠在組成血液的幾百億個(gè)細胞中檢測到單個(gè)CTC，為HCC病人提供高特異性的癌癥檢測，也為HCC的早期檢測以及治療后的監測帶來(lái)了新的希望。

　　2.PNAS：上海交大施奇惠研究組等建立稀有腫瘤細胞鑒定新方法

　　上海交通大學(xué)系統生物醫學(xué)研究院施奇惠教授研究組、上海市胸科醫院陸舜主任與加州大學(xué)洛杉磯分校醫學(xué)院魏巍教授研究組合作研究了一種在胸水、血液等液體樣本中檢測具有高代謝活性的稀有腫瘤細胞的高通量檢測新方法，并為臨床提供了一種快速鑒定惡性胸水的新方法。

　　3.NatMed：CTC成功預測化療耐藥性

　　近期，在《NatureMedicine》雜志上，英國曼徹斯特大學(xué)的科學(xué)家發(fā)表了一項期待已久的研究成果：采用CTCs單細胞測序的方法成功預測了肺癌的化療有效性。在小細胞肺癌中，對化療藥物敏感的患者比對化療藥物耐受的患者治療效果更好。但由于腫瘤活檢和細胞學(xué)上的困難，其耐藥性研究一直難以突破。通過(guò)CTCs，我們能發(fā)現這種化療耐受／敏感型與基因拷貝數異常相關(guān)。因此這一發(fā)現具有極其重要的臨床意義。

　　4.NatureMethods：便攜、低成本的單細胞RNA測序新手段

　　MIT的研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種便攜式技術(shù)，可以在快速制備多種細胞RNA的同時(shí)進(jìn)行測序。新的技術(shù)被稱(chēng)為Seq-Well，可以讓科學(xué)家在組織樣本中更容易識別不同類(lèi)型的細胞，幫助他們研究免疫細胞如何對抗感染和癌細胞對治療的反應以及其它的應用。

　　5.重磅研究！世界首創(chuàng )高通量甲基化無(wú)創(chuàng )檢測新技術(shù)，可用于癌癥早篩及溯源

　　美國加州大學(xué)圣地亞哥分校張鹍教授在《NatureGenetics》上發(fā)布高通量甲基化無(wú)創(chuàng )檢測新技術(shù)，未來(lái)可以用于癌癥無(wú)創(chuàng )早篩與溯源?；诎┌Y患者體內的ctDNA，可進(jìn)行癌癥的早期檢測，但這些方法卻不能追溯到腫瘤發(fā)生的位置。為了攻克這一問(wèn)題，張鹍教授的團隊開(kāi)發(fā)出了一種新型液態(tài)活檢技術(shù)，該技術(shù)不僅可以在癌癥早期進(jìn)行檢測，而且能夠實(shí)現組織定位。

　　6.ACSNano：突破！科學(xué)家利用來(lái)自尿液的生物標志物進(jìn)行早期癌癥篩查

　　來(lái)自韓國蔚山國家科學(xué)技術(shù)研究所的研究人員通過(guò)研究開(kāi)發(fā)出了一種新技術(shù)，該技術(shù)能夠有效在尿液或血液中有效鑒別出促進(jìn)癌癥發(fā)生的物質(zhì)，相關(guān)研究刊登于國際雜志ACSNano上。文章中，研究人員開(kāi)發(fā)出了一種集成的離心微流體平臺（Exodisc），這種設備能夠對尿液中的胞外膜泡(extracellularvesicles，EVs)進(jìn)行分離。

　　7.Nature：血液中的“哨兵”，可診斷早期胰腺癌

　　近期，來(lái)自于美國生物設計VirginiaG.Piper中心個(gè)性化診斷的研究員TonyHu帶領(lǐng)團隊開(kāi)發(fā)了一個(gè)巧妙的方法，能夠實(shí)現胰腺癌早期診斷。他們的技術(shù)關(guān)鍵是“靈敏檢測胞外囊泡（EVs）”。EVs是指從細胞膜脫落或者由細胞分泌的囊泡狀小體。TonyHu教授團隊檢測的囊泡，是由腫瘤細胞分泌的。這類(lèi)囊泡表面表達有一種特殊的蛋白質(zhì)——EphA2，是胰腺癌的特殊標記物。他們設計出一種與EphA2蛋白結合的特定納米探針，從而精準鑒定出血液等體液中存在的由胰腺癌細胞分泌的囊泡。相關(guān)研究成果在線(xiàn)發(fā)表在《NatureBiomedicalEngineering》期刊。