在一項新的研究中，來(lái)自美國圣猶大兒童研究醫院等研究機構的研究人員發(fā)現一組蛋白在一種被稱(chēng)作壞死性凋亡（necroptosis）的過(guò)程中，如何延緩“劊子手（executioner）”殺死受損的或被感染的細胞。他們認為如果科學(xué)家們能夠開(kāi)發(fā)出藥物來(lái)控制這種細胞拯救機制，那么這一發(fā)現可能具有廣泛的臨床意義。相關(guān)研究結果發(fā)表在2017年4月6日的Cell期刊上，論文標題為“ESCRT-IIIActsDownstreamofMLKLtoRegulateNecroptoticCellDeathandItsConsequences”。論文通信作者是德國德累斯頓工業(yè)大學(xué)卡爾-古斯塔夫-卡魯斯醫院研究員AndreasLinkermann和圣猶大兒童研究醫院免疫學(xué)系主任DouglasGreen博士。論文第一作者是Green實(shí)驗室的科學(xué)家Yi-NanGong博士。

　　這些研究人員說(shuō)，在移植器官中，阻止壞死性凋亡的拯救療法能夠降低氧氣缺乏導致的移植損傷。拯救細胞免受壞死性凋亡的藥物可能也有助阻止心臟病和中風(fēng)導致組織缺乏血液而產(chǎn)生的損傷。在這種情形下，恢復血液流動(dòng)和補充氧氣會(huì )觸發(fā)殺死組織的炎癥。

　　這些研究人員說(shuō)，細胞拯救藥物也能夠通過(guò)保護血管細胞不被腫瘤細胞殺死而阻止癌癥擴散。腫瘤細胞通過(guò)殺死血管細胞逃入血液，從而在體內擴散。阻斷這種拯救機制也可能通過(guò)增強壞死性凋亡導致的癌細胞死亡而適合用于治療癌癥。

　　在治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS，也被稱(chēng)作路格里克氏?。┑壬窠?jīng)退行性疾病時(shí)，激活這種拯救機制可能有助阻止腦細胞死亡。

　　在流感病毒等病毒感染時(shí)，拯救療法可能延長(cháng)被病毒感染的細胞的壽命，因此，身體中的免疫系統將獲得更強的警報信號來(lái)抵抗感染。

　　科學(xué)家們已知道壞死性凋亡中的“劊子手”是蛋白MLKL。當MLKL被壞死性凋亡機制激活時(shí)，它觸發(fā)刺穿細胞的質(zhì)膜，最終殺死該細胞。然而，在當前的這項研究中，這些研究人員發(fā)現了細胞如何能夠在壞死性凋亡中存活下來(lái)。

　　他們證實(shí)細胞的質(zhì)膜通過(guò)形成修復破裂質(zhì)膜的“泡泡（bubble）”而能夠自我修飾。這些修復泡是細胞釋放出來(lái)的，用于修復質(zhì)膜上因刺穿產(chǎn)生的漏洞。

　　實(shí)驗表明這組被稱(chēng)作ESCRT-III的蛋白負責形成這些修復泡。這項研究也揭示出ESCRT-III通過(guò)修復質(zhì)膜中的破裂而延緩或阻止壞死性凋亡。這種延緩讓即將死亡的細胞有時(shí)間釋放信號來(lái)提醒周?chē)募毎嬖诓《靖腥尽?/p>

　　這些研究人員也發(fā)現激活MLKL并不會(huì )導致細胞存活不可恢復，而且ESCRT-III能夠讓受損的細胞復活。

　　在與移植相關(guān)的實(shí)驗中，這些研究人員測量了用于移植的腎臟組織樣品中的活化MLKL蛋白水平。這些腎細胞在移植期間會(huì )經(jīng)歷應激，而且他們猜測它們會(huì )表現出壞死性凋亡的跡象。他們發(fā)現盡管在移植后，MLKL在這些腎細胞中受到激活，但是這些細胞并不會(huì )死亡，而且這種保護與拯救含有活性MLKL的細胞所必需的ESCRT-III的水平增加相關(guān)聯(lián)。

　　Green強調就目前而言，當前的發(fā)現僅是“提示性的（suggestive）”，這是因為這些實(shí)驗是在細胞培養物和組織樣品中開(kāi)展的。還需要開(kāi)展進(jìn)一步的研究來(lái)確定這種拯救機制是否在整個(gè)器官中發(fā)揮功能。比如，這些研究人員正與臨床醫生合作探究ESCRT-III是否能夠促進(jìn)移植存活。

　　Green和他的同事們的研究也旨在發(fā)現調節ESCRT-III的生物信號以便能夠更加準確地控制這種拯救機制。這可能有助開(kāi)發(fā)出調節這種拯救機制的藥物。

　　長(cháng)期以來(lái)，Green實(shí)驗室開(kāi)創(chuàng )性地研究了兩種細胞死亡：細胞凋亡（apoptosis）和壞死性凋亡。1995年，Green和他的同事們發(fā)現細胞凋亡的一種特征事件。這種事件就是一種被稱(chēng)作磷脂絲氨酸的脂肪分子從質(zhì)膜內部遷移到外部。這項研究證實(shí)這種磷脂絲氨酸遷移也是壞死性凋亡的一種特征。