第58屆美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )介紹了低危骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的治療。本文將對單系血細胞減少作一介紹。

　　近20年來(lái)，大多數學(xué)者認為骨髓增生異常綜合征（MDS）患者需要首先依據國際預后積分系統（IPSS）和IPSS-R進(jìn)行預后風(fēng)險分級。一般來(lái)說(shuō)，MDS分為低危和高危，在治療選擇時(shí)首先考慮危險分級，然后根據合并疾病、年齡和是否適合移植等綜合判斷。然而，隨著(zhù)時(shí)間的推移和MDS預后評分的細化，發(fā)現通過(guò)所謂精確計算的患者病情發(fā)展與實(shí)際情況不符。在IPSS-R評分系統與美國MD.Anderson低危預測系統進(jìn)行的對比中發(fā)現，其對于總生存（OS）率的預測效能較低，需要在預測系統中整合臨床變量（如極嚴重的血細胞減少）和生物學(xué)特性，如細胞突變。在治療方面，低危MDS治療方法選擇的余地更大。以下按照單系血細胞減少進(jìn)行介紹。

　　貧血的治療

　　貧血是MDS最常見(jiàn)的血細胞減少類(lèi)型，出現在約89%的IPSS評分為低危和INT-1及IPSS-R評分為低危和極低危的MDS患者中。當出現貧血癥狀時(shí)應及時(shí)治療。MDS貧血的首選治療是紅細胞生成素（ESA），盡管使用了幾十年，仍然沒(méi)有被認定為優(yōu)先治療選擇。截至目前，沒(méi)有衛生行政部門(mén)批準ESA用于治療MDS。兩個(gè)獨立比較觀(guān)察促紅細胞生成素（EPO）、達貝泊?。≒BO）與安慰劑的安全性及有效性的隨機注冊試驗已經(jīng)完成，結果尚未公布。

　　在實(shí)踐中，應用ESA治療低危MDS的貧血應從固定劑量開(kāi)始，而不是根據體質(zhì)量調整ESA劑量。EPO和PBO最佳的治療劑量是每周30000~80000U和150~300mg，皮下注射。應該使內源性EPO濃度低于500U/L。治療應該在依賴(lài)輸血前就開(kāi)始，因為早期治療反應的概率較高，ESA的治療反應一般在12周以?xún)?，在此之前不應評價(jià)或停藥，以避免錯過(guò)一些較晚出現治療反應的情況。同時(shí)，監測ESA水平，避免波動(dòng)，維持血紅蛋白穩定是非常重要的，血紅蛋白目標值為120g/L，其依據是參考腎功能不全和實(shí)體瘤患者的指南建議。當血紅蛋白明顯上升時(shí)，可以減量ESA，逐漸以最低有效劑量維持血紅蛋白水平。因此，大多數低危MDS患者（可達70%）可以對ESA治療起反應，可以應用ESA的MDS入選標準如下：內源性EPO水平應<500U/L（如果<200U/L更好），未輸血或輸血很少（<2U每個(gè)月），細胞遺傳學(xué)正常，未見(jiàn)骨髓原始細胞，IPSS評分為低?；騃NT-1。最近的證據表明IPSS評分為低危的MDS患者可以采用上述標準，如果按照IPSS-R評分系統重新統計ESA的反應率：極低?；颊邽?5%，低、中和高?；颊叩姆磻史謩e為68%、48%和31%。其他影響因素包括低血清鐵蛋白含量。以貧血為表現的伴重現性體細胞突變（SF3B1、TET2、ASXL1和DNMT3A）的一組低危MDS經(jīng)觀(guān)察對ESA無(wú)反應，而不管其突變克隆的大小，而伴>2個(gè)上述突變的MDS患者生存期較短。

　　ESA治療期間，與未治療的患者相比，MDS低?；颊邲](méi)有增加血栓事件，因此沒(méi)有必要提前進(jìn)行任何抗凝治療，除非存在血栓形成傾向。ESA的反應時(shí)間為20~24個(gè)月，del（5q）綜合征患者的反應時(shí)間相對較短。聯(lián)合粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和ESA可能有助于提高ESA的反應率，特別是環(huán)形鐵粒幼紅細胞性貧血（RARS），但目前缺乏隨機前瞻性研究的支持。

　　1.伴del（5q）的低危MDS

　　來(lái)那度胺批準用于伴del（5q）輸血依賴(lài)的IPSS評分為低?；騃NT-1MDS患者的治療，這些患者可伴有其他細胞遺傳學(xué)異常，但在歐洲，其應用局限于伴有孤立del（5q）的IPSS評分為低?；騃NT-1的MDS患者，而且歐洲缺乏其他治療方法（如EPO和G-CSF）。事實(shí)上，有證據表明，來(lái)那度胺在伴del（5q）的MDS患者輸血依賴(lài)前進(jìn)行治療是有反應的?，F在基于幾個(gè)研究獲得的療效證據，來(lái)那度胺的用量是10mg/d，每個(gè)月使用21d。與5mg的劑量相比，10mg的劑量在使患者脫離輸血和引起細胞遺傳學(xué)反應方面更有效，而且使用同樣安全。來(lái)那度胺獲得的持續脫離輸血的意義在于顯著(zhù)降低了急性髓系白血?。ˋML）的發(fā)生風(fēng)險和死亡率。除了那些伴有嚴重腎功能不全和嚴重血細胞減少的患者，來(lái)那度胺可以應用于大多數伴del（5q）的低危MDS。在任何情況下，為保護腎和甲狀腺功能，需調整來(lái)那度胺的劑量并配合使用G-CSF。1個(gè)療程來(lái)那度胺治療可以使50%的患者發(fā)生反應。來(lái)那度胺治療伴復雜核型的MDS患者，OS較短，可能加速進(jìn)展為AML。原因是由于TP53突變，這一突變在伴孤立del（5q）和復雜核型25/5的MDS患者中更常見(jiàn)。

　　盡管有上述結論，但是在ESA治療無(wú)效后，TP53突變目前還不足以排除來(lái)那度胺治療無(wú)反應的伴del（5q）的低危MDS。但是，伴T(mén)P53突變預示來(lái)那度胺治療后，患者的細胞遺傳學(xué)反應不佳，不能脫離輸血。TP53突變是OS縮短的獨立預后因素。一般來(lái)說(shuō)，來(lái)那度胺的治療需要一直維持，直到無(wú)反應后停藥，當來(lái)那度胺治療無(wú)效后，可供選擇的針對伴del（5q）低危MDS的治療方案很少。一項批準的研究正在世界范圍內展開(kāi)，研究來(lái)那度胺治療伴del（5q）的低危MDS是否增加AML的進(jìn)展或繼發(fā)腫瘤風(fēng)險。

　　2.不伴del（5q）的低危MDS

　　如前所述，雖然ESA反應率高而有效持續時(shí)間長(cháng)，但是其效果一定會(huì )隨著(zhù)用藥時(shí)間延長(cháng)而衰減。不伴del（5q）的低危MDS患者如果ESA治療失敗，接下來(lái)的治療選擇很少，往往需要長(cháng)期輸血，而實(shí)際上生命質(zhì)量（QOL）很差。美國和其他一些國家批準組氨酸甲基轉移酶（HMT）用于治療即為解決上述問(wèn)題而設，但目前歐盟還沒(méi)有批準。

　　HMT類(lèi)藥物阿扎胞苷和地西他濱已經(jīng)作為低危MDS的一線(xiàn)和二線(xiàn)治療藥物。這兩種藥物可以使高達60%的患者脫離輸血和血液學(xué)改善。目前還沒(méi)有HMT對低危MDS的OS及反應持續時(shí)間的最終數據。發(fā)表的研究采用了HMT的標準和適應劑量，得出了明顯相似的血液學(xué)進(jìn)步的結果。推薦在ESA治療無(wú)反應后采用HMT治療，這在合并血小板減少癥時(shí)也適用。既往阿扎胞苷75mg/m2皮下注射每月用7d和地西他濱20mg/m2靜脈滴注每月用5d的方案被MDS臨床研究協(xié)會(huì )最近的一項小劑量HMT研究取代。IPSS評分低?；騃NT-1的MDS、慢性粒-單核細胞白血病、MDS/骨髓增殖性腫瘤（MPN）患者接受了標準劑量阿扎胞苷或地西他濱連續每月治療3d，中位數為9個(gè)周期的治療。中位隨訪(fǎng)13個(gè)月，中位OS尚未達到，反應率為61%。盡管這些結果表明，在較低危MDS的治療效果中有限，但是伴SF3B1突變MDS的反應更明顯。來(lái)那度胺已用于非del（5q）、不適合或ESA抵抗的低危MDS患者，最近的研究評價(jià)了來(lái)那度胺10mg/d方案和PBO治療輸血依賴(lài)的低危MDS的有效性。26.9%的患者脫離輸血。一組內源性EPO水平<100U/L并接受過(guò)ESA治療的患者中有42.5%脫離輸血。通過(guò)這2個(gè)簡(jiǎn)單的變量，即進(jìn)行過(guò)ESA治療和內源性低EPO，可以更容易篩選那些可能對來(lái)那度胺有效的病例。目前沒(méi)有發(fā)現體細胞突變有預測作用。

　　很多低危MDS患者有較低的QOL，因持續貧血，需要長(cháng)期輸血支持。長(cháng)期輸血會(huì )導致鐵過(guò)載，需要排鐵治療（ICT）。ICT在MDS管理中是否合適還沒(méi)有定論。然而，有證據表明，清髓性造血干細胞移植前對于輸血依賴(lài)的患者進(jìn)行ICT，其預期生存期>1年。不論用何種螯合劑（去鐵胺或地拉羅司），回顧性研究表明其有利于延長(cháng)生存期，而有10%~20%的MDS獲得血液學(xué)改善。兩種鐵螯合劑的耐受性都不是非常好，ICT需要仔細管理以防止毒副作用發(fā)生?？傊?，ICT在低危MDS的治療決策中基于以下原則，首先是輸血依賴(lài)，然后是預期壽命，再次是個(gè)體的安全性和耐受性。事實(shí)上，MDS的鐵過(guò)載有時(shí)不是繼發(fā)于輸血，而是由于鐵代謝失衡引起，如MDS的RARS亞型發(fā)現鐵調素水平改變引起鐵過(guò)載。

　　粒細胞減少癥的治療

　　最新WHO分類(lèi)主要依靠異常增生的程度對MDS進(jìn)行分類(lèi)，不同系列血細胞減少的影響減弱了，所以以前的難治性中性粒細胞減少癥和難治性血小板減少的定義已經(jīng)被單系發(fā)育異常的MDS取代。事實(shí)上，中性粒細胞減少作為單細胞減少是罕見(jiàn)的，其預后較好，有較低的傾向發(fā)展成AML。

　　發(fā)育不良的嗜中性粒細胞的內在功能缺陷，連同鐵過(guò)載和低效的B細胞、T細胞和自然殺傷細胞，提示MDS更高風(fēng)險的易感染性。盡管G-CSF被廣泛用于發(fā)熱性中性粒細胞減少、嚴重的中性粒細胞減少癥，或在HMT治療中與ESA聯(lián)合應用，但是沒(méi)有系統性地評價(jià)其對于OS、進(jìn)展為AML，甚至防止感染的作用?？傊?，大多數MDS患者會(huì )因為感染被歸屬于高風(fēng)險類(lèi)別。

　　血小板減少的治療

　　嚴重血小板減少癥的發(fā)生率<20%，是直接導致IPSS評分為低危MDS患者的致命事件，其中出血居MDS相關(guān)死亡原因的第3位。出血的頻率和嚴重程度也受到發(fā)育異常的血小板內在功能缺陷的影響而增加。嚴重的血小板減少有預后意義，血小板輸注是高度免疫原性的，沒(méi)有持久的療效。此外，一些治療MDS的藥物（HMT和來(lái)那度胺）最初可能加重血小板減少，從而增加出血風(fēng)險。一些促進(jìn)巨核細胞增生和血小板功能的藥物可能作為治療MDS的選擇。幾種藥物[白細胞介素11、重組人血小板生成素（TPO）、聚乙二醇化重組人巨核細胞生長(cháng)因子和白細胞介素6]對MDS的治療作用正在研究中。

　　AMG-531（romiplostim）是一種多肽TPO模擬劑，由一種肽和抗體合成二聚體，可以通過(guò)TPO受體刺激PLT產(chǎn)生，而不與TPO競爭。該藥被批準用于治療免疫性血小板減少性紫癜。其在低危MDS中顯示出持久的血小板增加。romiplostim750mg每周皮下注射，可以增加血小板計數，減少出血事件和血小板輸注。雖然因為該研究在58周發(fā)現原始細胞增加被叫停，但其AML轉化率和OS率與PBO相似。與EPO類(lèi)似，內源性TPO水平較低對TPO更敏感。艾曲波帕是一種口服的合成的非肽類(lèi)血小板生成素受體激動(dòng)劑，在結構和作用機制上與romiplostim不同，其結合跨膜和TPO受體的近膜區結構域。艾曲波帕被批準用于治療免疫性血小板減少性紫癜和再生障礙性貧血。

　　目前正在進(jìn)行一個(gè)針對IPSS評分為低危、伴嚴重血小板減少（<30×109/L）的MDS患者的Ⅱ期、多中心、前瞻性、PBO對照、單盲的研究，艾曲波帕的劑量為50~300mg/d，逐漸加量。初步結果顯示，艾曲波帕組32%的患者產(chǎn)生反應，血小板計數上升的中位數為（46&plusmn;1）g/L（P=0.009），而PBO組是0。romiplostim和艾曲波帕已被聯(lián)合應用在HMT的第1個(gè)治療周期，用來(lái)防治血小板減少。romiplostim在阿扎胞苷和地西他濱治療期間用來(lái)降低血小板最低點(diǎn)和減少出血事件。TPO可以刺激早期造血祖細胞活性。事實(shí)上，目前看來(lái)，其應用于無(wú)原始細胞的低危MDS是安全的。

　　全血細胞減少的治療

　　免疫抑制治療并不是治療低危MDS的常規選擇。它的毒性對老年患者產(chǎn)生影響，需要住院治療，所以沒(méi)有推廣使用。事實(shí)上，抗胸腺細胞球蛋白（ATG）聯(lián)合環(huán)孢素A（CsA）已被證明在一部分患者中獲得血液學(xué)改善。當然，在2~3系血細胞減少的患者中，只有那些細胞遺傳學(xué)檢測正常、骨髓中沒(méi)有原始細胞的患者是低危的。阿扎胞苷和地西他濱是其中一個(gè)選擇，但有一部分低增生MDS具有無(wú)原始細胞、正常核型、HLA-DR陽(yáng)性和STAT-3突變體的細胞毒性T細胞的特征，對ATG反應較好。IPSS評分對血液學(xué)改善無(wú)明顯影響。與再生障礙性貧血不同，臨床研究的結果并不總是證明免疫抑制劑對MDS的治療有OS優(yōu)勢。因為高風(fēng)險MDS病例和患者人群不同，這些不一致的結果必須謹慎對待。其他MDS的免疫抑制治療方法如抗CD52抗體阿侖單抗取得了一定的成功，但到目前為止還未正式在臨床應用。

　　干細胞移植

　　異基因造血干細胞移植仍然是低危MDS患者唯一的治療選擇。當然，這種治療的毒性和死亡率使它不適合應用于那些預期壽命相當長(cháng)和QOL較高的老年患者，但應建議某些年輕患者，當疾病較重、進(jìn)展為AML風(fēng)險很高時(shí)選用移植。低危MDS進(jìn)行造血干細胞移植的理想時(shí)機正在分析討論中。