北京時(shí)間2017年4月4日，正在進(jìn)行的AACR2017大會(huì )上曝出關(guān)于腫瘤免疫治療重量級猛料。去年，BMS公司的抗PD-1藥物，Opdivo，在一項名為“CheckMate026”的非小細胞肺癌（NSCLC）三期臨床試驗中宣告失敗，該公司股價(jià)也遭受重挫。據AACR2017大會(huì )最新報告，研究人員采用TMB（腫瘤突變負荷）作為標志物對CheckMate026三期臨床試驗進(jìn)行回顧性研究，結果顯示，相比PD-L1，選擇TMB作為Opdivo治療NSCLC的biomarker，能更好地區分獲益人群。該研究發(fā)現，在TMB高表達的病人中，采用Opdivo進(jìn)行治療后，ORR（客觀(guān)緩解率47%vs.28%）和PFS（無(wú)進(jìn)展生存期，9.7月vs.5.8月）結果顯著(zhù)優(yōu)于化療[1]，這一結果為BMS公司的Opdivo藥物作為NSCLC一線(xiàn)用藥帶來(lái)新希望?？梢灶A見(jiàn)，未來(lái)將有更多藥企會(huì )考慮將TMB納入ICIs藥物臨床試驗的檢測范圍。

　　要了解這項研究的重要意義，還得從去年BMS公司抗PD-1藥物Opdivo折戟一線(xiàn)NSCLC治療的臨床試驗說(shuō)起，也不得不提其與老對手默沙東公司的同類(lèi)藥物Keytruda相愛(ài)相殺的歷史。

　　2016年8月，BMS對外宣布了名為“CheckMate026”的三期臨床試驗的核心數據，在PD-L1表達>5%的NSCLC患者中，Opdivo相比化療，PFS（無(wú)進(jìn)展生存期，4.2對5.9個(gè)月）和OS（總生存期，14.4對13.2個(gè)月）都沒(méi)有顯著(zhù)提高。反觀(guān)默沙東公司的同類(lèi)藥物Keytruda，在以PD-L1表達>50%的NSCLC患者作為入組指標的名為“Keynote024”的臨床試驗中，ORR、PFS甚至OS均完勝，拿下NSCLC一線(xiàn)適應癥。因此，BMS股票市值一度跌了20%，BMS的損失成就了競爭對手的市值增長(cháng)。BMS公司以慘痛的代價(jià)教育后來(lái)者，PD-L1表達>5%不是一個(gè)好的指標[2]。

　　2016年10月，在歐洲腫瘤年會(huì )上，BMS公布了CheckMate026的詳細數據，結果依舊令人沮喪，即使PD-L1表達>50%的患者，Opdivo的療效也沒(méi)有顯示優(yōu)勢，股價(jià)一天之內又跌了10%[3]。相信此刻BMS的內心是崩潰的，為什么別人家的PD-L1高表達獲益這么好？問(wèn)題究竟出在哪里？

　　大量的臨床前和臨床研究顯示，Keytruda和Opdivo這兩類(lèi)藥物高度相似。在兩家公司分別開(kāi)展的“Keynote024”和“CheckMate026”這兩項臨床試驗中，也都是以PD-L1的表達作為入組標準，唯一不同的是Opdivo選擇PD-L1>5%為區分患者的指標，Keytruda選擇PD-L1>50%為指標。同為PD-1抑制劑，作用機制也基本相同，且有相似的臨床設計，為什么帶來(lái)了南轅北轍的研究結果？Opdivo當時(shí)的這一跤，跌得不明不白。

　　科學(xué)研究容不得僥幸心理，真理也是越辯越明，面對基于PD-1治療NSCLC的巨大市場(chǎng)，尤其是一線(xiàn)治療市場(chǎng)，BMS放棄這一領(lǐng)域幾乎是不可能的。由于對PD-L1表達檢測，本身就存在一些挑戰[4，5]，在新的回顧性研究中，研究人員認真考慮了所有可能的影響因素。最終，在2017年4月的AACR大會(huì )上，新研究探索了在TMB高表達病人中免疫治療是否優(yōu)于鉑類(lèi)為基礎的化療，結果得到了肯定！這是第一項分析TMB和PD-1抑制劑的臨床獲益相關(guān)性的重量級III期隨機對照研究。這項回顧性研究顯示，Opdivo在TMB高表達病人中ORR和PFS結果顯著(zhù)優(yōu)于鉑類(lèi)為基礎化療。

　　事實(shí)上，此次研究選擇TMB作為區分腫瘤免疫治療獲益人群并非一時(shí)的誤打誤撞，而是有著(zhù)深厚的科學(xué)基礎。腫瘤是基因突變積累到一定程度引起的疾病，基因突變產(chǎn)生的腫瘤新抗原會(huì )被免疫系統識別，進(jìn)而被免疫系統殺死和清除。TMB負荷越高，腫瘤表達的新抗原越多，被免疫系統識別的可能性也就越大。除了新抗原數量之外，質(zhì)量也至關(guān)重要[6，7]。

　　如今，國內不少企業(yè)在從事TMB與PD-1藥物臨床療效關(guān)聯(lián)性的研究，一些領(lǐng)先企業(yè)也已經(jīng)發(fā)布了相關(guān)產(chǎn)品，比如裕策生物開(kāi)發(fā)的專(zhuān)門(mén)針對腫瘤免疫治療的基因檢測產(chǎn)品YuceOneTM，其核心競爭優(yōu)勢就是在對免疫和腫瘤深刻理解的基礎上，針對TMB檢測從頭設計基因panel，測試結果優(yōu)于國際同行。此外，在上個(gè)月，該公司發(fā)起了天梯計劃[8]，以進(jìn)一步的探索和引領(lǐng)腫瘤精準免疫治療的方向。針對新抗原發(fā)現，AACR墻報#628Neoantigenspredictedbyclonalmutationanalysisinlungadenocar-cinomapatients也展現了其和國內科研機構在neoantigen發(fā)現和轉化應用上的技術(shù)實(shí)力。

　　相比于針對特定基因突變起作用的腫瘤靶向藥物治療，腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法（ICIs）則代表了完全不同的抗腫瘤機制和療法。因其對惡性/晚期腫瘤治療的有效性和多癌種適用性，近年來(lái)異?；鸨?，不斷有新的適應癥和藥物獲批。根據不完全統計，除了已經(jīng)上市的Yervoy（BMS，靶向CTLA-4）、Opdivo（BMS，靶向PD-1），Keytruda（Merk，靶向PD-1），Tecentriq（Roche，靶向PD-L1）之外，全球有數十種ICIs藥物研發(fā)管線(xiàn)。相信在不遠的將來(lái)，國內PD-1/PD-L1藥物的上市和國產(chǎn)藥物的獲批就能實(shí)現。根據公開(kāi)信息顯示，譽(yù)衡藥業(yè)、嘉和生物已將TMB納入其臨床試驗的檢測范圍。隨著(zhù)此次CheckMate026最新結果的公布，相信未來(lái)會(huì )有越來(lái)越多的藥企，將TMB納入ICIs藥物臨床試驗的檢測范圍。