多發(fā)性骨髓瘤（MM）是常見(jiàn)的血液系統三大腫瘤之一。在這個(gè)單藥即可獲得顯著(zhù)療效的新藥時(shí)代，既往作為治療首選的干細胞移植是否不再需要？

　　近年來(lái)，以蛋白酶體抑制劑硼替佐米及另一藥物來(lái)那度胺為代表的新藥顯著(zhù)改善了MM的治療效果，提高了完全緩解率或接近完全緩解率，改善了無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

　　4月6日，在線(xiàn)發(fā)表于《新英格蘭雜志》上的IFM2009試驗對這一問(wèn)題進(jìn)行了探討。該研究結果表明，經(jīng)來(lái)那度胺、硼替佐米和地塞米松（RVD）誘導治療后，干細胞移植組（早期移植）患者的生存預后與復發(fā)后移植的生存預后相似，但無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）和反應率更高。

　　研究人員表示，尤其是在已獲知晚期移植與早期移植獲益相似的情況下，應用大劑量化療聯(lián)合干細胞移植時(shí)，需權衡臨床獲益與毒性風(fēng)險。

　　在研究社論中，JeffreyA.Zonder教授表示，移植比不移植提供了更深更持久的反應，但其獲益可能達不到期望值，或許并不能徹底治愈骨髓瘤。

　　新藥時(shí)代，移植地位仍不倒

　　S.VincentRajkumar教授表示，該研究表明干細胞移植在這個(gè)新藥時(shí)代的治療作用仍不可取代，初診MM患者移植后的PFS顯著(zhù)優(yōu)于RVD單獨治療的PFS。他指出，就移植時(shí)機而言，早期移植帶來(lái)的總生存期與晚期移植（復發(fā)時(shí)）相差不大，這就為患者提供了移植時(shí)機的選擇。骨髓瘤治療的進(jìn)展非常顯著(zhù)，適宜移植的初診MM患者4年總生存率超過(guò)80%。

　　實(shí)踐中獲得的啟示

　　Schiffer教授表示，該研究結果可能會(huì )影響臨床實(shí)踐。從目前獲取的數據看，早期干細胞移植并未顯現出明顯的優(yōu)勢。該研究中，有些不需要移植的患者可能會(huì )從晚期移植中獲益，而對于需要移植的患者而言，可能更適合早期移植。另外，在這項研究中，部分患者期待盡早接受移植治療，而有些患者卻想盡可能地推遲移植，所以臨床工作中除特殊情況之外，要根據具體情況，遵從患者意愿，進(jìn)行移植治療。

　　相反地，Rajkumar教授則表示，該研究結果不會(huì )改變臨床實(shí)踐。經(jīng)過(guò)對試驗范例的多年隨訪(fǎng)，研究人員發(fā)現該研究結果并未改變臨床實(shí)踐。目前骨髓瘤有多種新藥選擇，但早期移植顯著(zhù)的PFS獲益證明了移植在新藥時(shí)代仍有效，仍是MM患者的治療選擇。Rajkumar教授指出，除適合晚期移植的標?；颊咧?，早期移植幾乎適用于所有患者。對于選擇晚期移植的患者，Rajkumar教授仍認為要在首次復發(fā)時(shí)進(jìn)行移植。

　　另外，該研究中涉及的任何治療方案均適用于標?；颊?，而對于中危和高?；颊叨?，資料顯示梅奧診斷建議早期移植和硼替佐米方案維持治療是首選。

　　Rajkumar教授還注意到，年齡也是一個(gè)重要因素。近70歲的患者可能更適合早期移植，如果延遲移植，將有可能錯過(guò)積極治療。此外，能承受手術(shù)的患者才能順利接受移植治療。

　　研究細節

　　IFM2009研究是一項開(kāi)放性3期研究，納入700例初診MM患者，并隨機給予受試者干細胞移植治療（n=350）或RVD鞏固治療（n=350）。

　　兩組中所有患者均接受了3周期的RVD誘導治療，之后對移植患者的干細胞進(jìn)行了采集。RVD鞏固治療組的患者額外接受了5個(gè)周期的RVD治療，移植組的患者接受了大劑量美法侖+干細胞移植。隨后，兩組患者均接受了為期1年的來(lái)那度胺維持治療。各個(gè)治療組約90%的患者完成了計劃治療。

　　經(jīng)誘導治療后，兩組患者完全緩解率或很好的部分緩解率相似：RVD組45%vs移植組47%。鞏固和維持治療后，移植組患者的反應率明顯高于RVD單獨治療組；完全或很好的部分緩解率為88%，而對照組為77%；中位4年P(guān)FS（研究終點(diǎn)）優(yōu)于對照組，分別為50vs36個(gè)月；4年疾病進(jìn)展發(fā)生率低于對照組，分別為49%vs65%，而完全緩解率更高，分別為59%vs48%。

　　此外，在最小殘留病變（MRD）方面，移植組79%的患者達MRD陰性，而RVD組有65%的患者達MRD陰性。達MRD陰性的患者預后優(yōu)于未達MRD陰性的患者，但仍有50%的患者發(fā)生疾病進(jìn)展。

　　RVD組中，207例患者發(fā)生了疾病進(jìn)展，其中172例接受了二線(xiàn)治療，136例接受了挽救治療；而移植組中，149例發(fā)生疾病進(jìn)展，123例接受了二線(xiàn)治療，21例接受了挽救治療。

　　安全性分析顯示，移植組的不良反應發(fā)生率更高，治療中斷率和治療相關(guān)死亡率也更高；3/4級中性粒細胞減少癥和胃腸道反應發(fā)生率也明顯高于RVD組。另外，移植組報道了4例急性髓系白血?。ˋML），RVD組有1例。研究人員表示，AML是骨髓瘤進(jìn)展的一部分，尤其在應用美法侖時(shí)，因此移植組需更長(cháng)時(shí)間的隨訪(fǎng)來(lái)精確量化評估這種進(jìn)展風(fēng)險。研究人員猜測，來(lái)那度胺維持治療也可能會(huì )增加AML發(fā)生風(fēng)險。

　　維持療法的重要性和必要性

　　該研究的設計目的也包括評估鞏固治療后維持治療的作用。該研究中，所有患者均接受了來(lái)那度胺維持治療。但Schiffer教授和Zonder教授均表示，在美國來(lái)那度胺維持治療1年的花費超過(guò)$120000，其他國家可能略低，但也遠遠超出了患者的承受范圍。

　　如果來(lái)那度胺維持治療可以延長(cháng)這類(lèi)患者的總生存期，否則這一方案的應用價(jià)值仍值得確定。相比之下，曾一度被認為“巨額”移植的治療費用相對較小，約$30000（MishraVetal.）。

　　下一步

　　研究人員在社論中指出，美國正在進(jìn)行一項“孿生”IFM2009試驗（NCT012008662），除了來(lái)那度胺維持治療至疾病進(jìn)展之外，該試驗的設計思路幾乎與IFM2009試驗相同。這兩項試驗的結果值得關(guān)注，尤其是有關(guān)高?；颊吆蚆RD陰性患者的數據，同時(shí)將增加不同風(fēng)險亞組的病例數，并識別出不需移植治療的患者。