去年8月，PD-1單抗Opdivo在一項代號為“CheckMate026”的非小細胞肺癌（NSCLC）三期臨床試驗中意外失敗，直接拖累BMS股價(jià)大幅下滑。但根據剛剛召開(kāi)的AACR2017大會(huì )發(fā)布的一項最新報告，研究人員在采用腫瘤突變負荷（TMB）作為標志物對CheckMate026三期臨床試驗進(jìn)行回顧性研究后發(fā)現，如果選擇TMB作為Opdivo治療NSCLC的biomarker，能顯示出更明顯的臨床獲益。

　　該研究發(fā)現，在TMB高表達的病人中，采用Opdivo進(jìn)行治療后，客觀(guān)緩解率（ORR，47%vs28%）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS，9.7vs5.8個(gè)月）均顯著(zhù)優(yōu)于化療[1]，這一結果讓Opdivo成為NSCLC一線(xiàn)用藥重燃希望。

　　要了解這項研究的重要意義，還得從去年Opdivo折戟一線(xiàn)NSCLC治療的臨床試驗說(shuō)起，也不得不提其與老對手默沙東Keytruda相愛(ài)相殺的歷史。

　　2016年8月，BMS對外宣布了名為“CheckMate026”的三期臨床試驗的核心數據，在PD-L1表達>5%的NSCLC患者中，Opdivo相比化療，對PFS（4.2vs5.9個(gè)月）和OS（14.4vs13.2個(gè)月）都沒(méi)有顯著(zhù)提高。反觀(guān)默沙東的Keynote024研究，在PD-L1表達>50%的NSCLC患者中，ORR、PFS甚至OS均完勝化療，之后也是憑此數據順利拿下一線(xiàn)治療NSCLC的適應癥。BMS的股價(jià)當時(shí)一夜之間跌去200億美元，以慘痛的代價(jià)教育后來(lái)者PD-L1表達>5%不是一個(gè)好的患者入組指標[2]。

　　2016年10月，在歐洲腫瘤年會(huì )上，BMS公布了CheckMate026的詳細數據，結果依舊令人沮喪，即使PD-L1表達>50%的患者，Opdivo的療效也沒(méi)有顯示優(yōu)勢，股價(jià)一天之內又跌了10%[3]。相信此刻BMS的內心是崩潰的，為什么別人家的PD-L1高表達獲益這么好？問(wèn)題究竟出在哪里？

　　大量的臨床前和臨床研究顯示，Keytruda和Opdivo這兩個(gè)藥物高度相似。在兩家公司分別開(kāi)展的“Keynote024”和“CheckMate026”這兩項臨床試驗中，也都是以PD-L1的表達作為入組標準，唯一不同的是Opdivo選擇PD-L1>5%作為區分患者的指標，Keytruda選擇PD-L1>50%為指標。同為PD-1抑制劑，作用機制也基本相同，且有相似的臨床設計，為什么帶來(lái)了南轅北轍的研究結果？Opdivo當時(shí)的這一跤，跌得不明不白。

　　科學(xué)研究容不得僥幸心理，真理也是越辯越明，面對基于PD-1治療NSCLC的巨大市場(chǎng)，尤其是一線(xiàn)治療市場(chǎng)，BMS放棄這一領(lǐng)域幾乎是不可能的。由于對PD-L1表達檢測，本身就存在一些挑戰[4-5]，在新的回顧性研究中，研究人員認真考慮了所有可能的影響因素。最終，在2017年4月的AACR大會(huì )上，新研究探索了在TMB高表達病人中免疫治療是否優(yōu)于鉑類(lèi)為基礎的化療，結果得到了肯定！這是第一項分析TMB和PD-1抑制劑的臨床獲益相關(guān)性的重量級III期隨機對照研究。這項回顧性研究顯示，Opdivo在TMB高表達病人中ORR和PFS結果顯著(zhù)優(yōu)于鉑類(lèi)為基礎化療。

　　事實(shí)上，此次研究選擇TMB作為區分腫瘤免疫治療獲益人群并非一時(shí)的誤打誤撞，而是有著(zhù)深厚的科學(xué)基礎。腫瘤是基因突變積累到一定程度引起的疾病，基因突變產(chǎn)生的腫瘤新抗原會(huì )被免疫系統識別，進(jìn)而被免疫系統殺死和清除。TMB負荷越高，腫瘤表達的新抗原越多，被免疫系統識別的可能性也就越大。除了新抗原數量之外，質(zhì)量也至關(guān)重要[6-7]。

　　如今，國內不少企業(yè)在從事TMB與PD-1藥物臨床療效關(guān)聯(lián)性的研究，一些領(lǐng)先企業(yè)也已經(jīng)發(fā)布了相關(guān)產(chǎn)品，比如裕策生物開(kāi)發(fā)的專(zhuān)門(mén)針對腫瘤免疫治療的基因檢測產(chǎn)品YuceOneTM，其核心競爭優(yōu)勢就是在對免疫和腫瘤深刻理解的基礎上，針對TMB檢測從頭設計基因panel，測試結果優(yōu)于國際同行。此外，在上個(gè)月，該公司發(fā)起了天梯計劃[8]，以進(jìn)一步的探索和引領(lǐng)腫瘤精準免疫治療的方向。針對新抗原發(fā)現，AACR墻報#628Neoantigenspredictedbyclonalmutationanalysisinlungadenocar-cinomapatients也展現了其和國內科研機構在neoantigen發(fā)現和轉化應用上的技術(shù)實(shí)力。

　　相比于針對特定基因突變起作用的腫瘤靶向治療藥物，免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法代表了完全不同的抗腫瘤機制和療法。因其對惡性/晚期腫瘤治療的有效性和多癌種適用性，近年來(lái)異?；鸨?，不斷有新的適應癥和藥物獲批。

　　根據不完全統計，除了已經(jīng)上市的Yervoy（CTLA-4）、Opdivo（PD-1），Keytruda（PD-1），Tecentriq（PD-L1）之外，全球藥物研發(fā)管線(xiàn)有數十種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，國內布局PD-1/PD-L1藥物的企業(yè)也有數十家。

　　根據公開(kāi)信息顯示，譽(yù)衡藥業(yè)、嘉和生物已將TMB納入其臨床試驗的檢測范圍。鑒于A(yíng)ACR大會(huì )上對CheckMate026研究的回顧性分析結果，TMB對可能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益的患者有更好的區分度，未來(lái)應該會(huì )有更多藥企選擇將TMB納入免疫檢查點(diǎn)抑制劑類(lèi)藥物臨床試驗的檢測范圍（來(lái)源：測序中國微信公眾號）。