眼內淋巴瘤是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統淋巴瘤的一個(gè)少見(jiàn)亞型，可分為3個(gè)部分：①原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤，包括原發(fā)結膜、淚腺、淚囊、眼瞼、眼部軟組織、眼外肌等；②繼發(fā)性眼附屬器眼內淋巴瘤；③原發(fā)性眼內淋巴瘤。本文對原發(fā)性眼內淋巴瘤進(jìn)行系統總結，并對研究熱點(diǎn)進(jìn)行闡述。

　　眼內淋巴瘤是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統淋巴瘤的一個(gè)少見(jiàn)亞型，淋巴瘤細胞僅局限于眼部，未出現腦及腦脊液累及，淋巴瘤細胞多侵及玻璃體及視網(wǎng)膜。

　　流行病學(xué)

　　該病流行病學(xué)目前沒(méi)有系統的研究和報道，大數據資料指向原發(fā)中樞神經(jīng)系統淋巴瘤。中樞神經(jīng)系統淋巴瘤在美國近15年發(fā)病率明顯升高，這也在一定程度上反映了歐洲的發(fā)病率變化。對于發(fā)病率升高的原因，最初考慮是由于免疫功能異常人群的增多，但AIDS的發(fā)病率為下降趨勢，目前不除外醫源性免疫抑制是原發(fā)性眼內淋巴瘤的一個(gè)誘發(fā)原因，但免疫功能正常的人群發(fā)病率增加，機制不明。診斷方法的更新及對該病認識度的提高可能也是影響發(fā)病率高的一個(gè)因素。

　　原發(fā)性眼內淋巴瘤主要發(fā)病年齡為50~60歲。有些報道稱(chēng)女性的發(fā)病率為男性的2倍甚至更大，發(fā)病率無(wú)種族差異。

　　臨床特點(diǎn)

　　眼部臨床表現

　　眼內淋巴瘤根據病灶侵犯部位不同其臨床表現也各異，最常累及視網(wǎng)膜、玻璃體、葡萄膜。早期誤診的一個(gè)重要原因是它容易偽裝為多種疾病，如葡萄膜炎、玻璃體炎、血管炎等，臨床上稱(chēng)作“偽裝綜合癥”，最初表現為視物模糊、懸浮物，多不影響視覺(jué)敏感度，也可伴畏光、異物感等不典型表現。單獨的玻璃體病變較少，多為視網(wǎng)膜下腫瘤細胞突破內界膜從而累及玻璃體，導致類(lèi)似玻璃體炎性反應，早期可能對激素敏感，但后期劑量依賴(lài)且最終發(fā)展為激素抵抗。玻璃體視網(wǎng)膜受累時(shí)可偽裝為血管炎或者脈絡(luò )膜炎，累及視神經(jīng)時(shí)表現為典型的視神經(jīng)炎癥。少數患者表現為視網(wǎng)膜出血、滲出性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜壞死表現。最開(kāi)始病變可能只累及單側，但后期雙側受累占64%~83%，腫瘤細胞可能是通過(guò)腦脊液、視神經(jīng)或者血源傳播、或者多中心轉移導致雙側受累。早期誤診使眼或中樞神經(jīng)系統癥狀在4~40個(gè)月出現多樣性，并出現更快的病情變化和進(jìn)展。

　　診斷技術(shù)

　　美國國立眼科研究所對臨床擬診為原發(fā)性眼內淋巴瘤的患者診斷流程如下：①頭顱磁共振成像（MRI）檢查；②腰椎穿刺腦脊液檢查，必要時(shí)可重復穿刺；③腦脊液陰性，可進(jìn)一步行診斷性玻璃體切割術(shù)；④玻璃體活檢陽(yáng)性則確診眼內淋巴瘤，陰性者進(jìn)一步行視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜病變活檢；⑤當眼部活檢證實(shí)診斷，則應行神經(jīng)系統影像學(xué)檢查及腦脊液分析；⑥神經(jīng)腫瘤科醫師會(huì )診制定方案。由于其臨床表現多樣性、非特異性等，原發(fā)性眼內淋巴瘤的診斷要延遲8~21個(gè)月。

　　超聲或MRI檢查

　　眼部B超不是一項特異性檢查，但完善超聲可以發(fā)現玻璃體破裂、視網(wǎng)膜剝離、視神經(jīng)影變寬等表現。MRI也可一定程度上評估病情，考慮到患者在疾病各階段都可能發(fā)展為中樞神經(jīng)系統受累，故治療過(guò)程中需間斷完善顱腦MRI檢查評估病情。

　　腦脊液檢查

　　對于疑診原發(fā)眼內淋巴瘤的患者，建議在行穿刺活檢術(shù)之前先完善腰椎穿刺、腦脊液檢查，這個(gè)檢查的損傷相對較小，當腦脊液中發(fā)現惡性淋巴瘤細胞時(shí)，無(wú)需進(jìn)行其他操作證實(shí)眼內有無(wú)淋巴瘤細胞。

　　玻璃體病理學(xué)檢查

　　玻璃體細胞病理、視網(wǎng)膜脈絡(luò )膜活檢組織病理發(fā)現惡性淋巴瘤細胞是確診原發(fā)性眼內淋巴瘤的金標準，由于激素、免疫抑制劑可導致瘤細胞壞死，故活檢前應停用從而提高檢出率。

　　細針穿刺眼內活檢術(shù)較為普遍，其優(yōu)點(diǎn)為簡(jiǎn)單、準確、便捷、經(jīng)濟，但有研究人員發(fā)現30G細針穿刺通道上有惡性腫瘤細胞，在穿刺后立即對穿刺的通道區域放療可將腫瘤播散的可能降至最低。部分性玻璃體切割術(shù)為首選方法，一方面可以獲得足夠量的標本，另一方面可以清除渾濁的趨光間質(zhì)從而改善患者視力。其操作需輕柔且快速送檢，否則將大大降低活檢陽(yáng)性率。

　　若多次玻璃體活檢未找到淋巴瘤細胞，可行脈絡(luò )膜視網(wǎng)膜活檢，雖創(chuàng )傷大、并發(fā)癥多，但標本更容易行免疫組織化學(xué)檢查。有部分患者最終通過(guò)眼球摘除后活檢確診。

　　細胞因子檢查

　　B細胞可分泌大量IL-10，而炎癥時(shí)巨噬細胞分泌大量IL-6，玻璃體內IL-10濃度高于100pg/ml和前房?jì)菼L-10濃度高于400pg/ml，提示B細胞來(lái)源淋巴瘤可能。目前IL-10濃度的升高與T細胞淋巴瘤相關(guān)性不明確。

　　基因學(xué)檢查

　　IGH基因重排是B細胞淋巴瘤的特征，診斷率為65%。而T細胞來(lái)源的淋巴瘤中可以檢測到T細胞受體基因重排。顯微解剖、多聚酶鏈反應可提高診斷率。

　　原發(fā)性眼內淋巴瘤的治療

　　2011年P(guān)CNSL協(xié)作大會(huì )組織了關(guān)于原發(fā)性眼內淋巴瘤的研討會(huì )，制定了治療原則：①不伴有中樞神經(jīng)系統受累：?jiǎn)窝郯l(fā)病以局部治療為主，主要采用玻璃體腔注射甲氨蝶呤、利妥昔單抗，可輔以30~35GY劑量的眼內放療；雙眼受累時(shí)仍推薦局部治療，也可加用全身化療。②伴有中樞神經(jīng)系統受累：以大劑量甲氨蝶呤化療為主，輔以全身利妥昔單抗及局部治療；對于上述治療效果不理想或者體質(zhì)虛弱不能承受進(jìn)一步化療方案者，可以選用全腦聯(lián)合局部放療。

　　放射治療

　　淋巴瘤細胞對于放療較敏感，放療可以獲得較好的局部緩解率、提高視覺(jué)敏感度。一般方案為全眼眶照射，最適劑量30~50GY，目前認為即使單眼發(fā)病仍應雙側同時(shí)接受放射治療。當侵及中樞神經(jīng)系統時(shí)，可50GY全腦放療+10GY眼局部放療。大劑量低頻段放療可能會(huì )出現神經(jīng)毒性，如認知障礙、共濟失調，甚至出現需要電休克治療的嚴重抑郁癥，局部并發(fā)癥也較重，包括干眼癥、放療相關(guān)視網(wǎng)膜病、玻璃體出血、角膜損傷等。有研究人員認為小于45GY劑量的放療是安全的，很少出現嚴重并發(fā)癥。當患者合并血管病變時(shí)，應格外重視眼底及視網(wǎng)膜檢查。另有研究認為，糖尿病是放療相關(guān)視網(wǎng)膜病的一個(gè)獨立危險因素，需全面評估并制定個(gè)體化放療方案。放射治療短期緩解率高，但并未降低延期復發(fā)率、延長(cháng)生存時(shí)間，多數患者仍死于中性眼樞神經(jīng)系統病變，故目前不推薦單純放療作為原發(fā)性眼內淋巴瘤的一線(xiàn)治療方案。但有研究者認為對于不合并中樞神經(jīng)系統受累的原發(fā)性眼內淋巴瘤患者，單純局部放療患者的顱內復發(fā)率與放化療聯(lián)合后顱內復發(fā)率并沒(méi)有差異，推薦單純眼部受累時(shí)應先嘗試局部眼部放療。

　　全身化學(xué)治療

　　化學(xué)治療可以在一定程度上預防腫瘤向中樞神經(jīng)系統轉移，但血腦屏障的存在降低了藥物局部濃度，從而影響化療效果。甲氨蝶呤通過(guò)抑制細胞DNA合成從而抑制腫瘤細胞增殖，為淋巴瘤的一線(xiàn)化療藥物，可單獨或聯(lián)合應用，可突破血腦屏障，在眼內達到有效治療濃度。不伴有中樞神經(jīng)系統受累的原發(fā)性眼內淋巴瘤是否進(jìn)行全身化療仍有爭議，但目前認為一旦發(fā)生中樞神經(jīng)系統受累，以甲氨蝶呤為基礎的聯(lián)合化療為首選治療方案。阿糖胞苷也可通過(guò)血腦屏障，但它對小腦和造血系統的影響大，且不良反應與應用劑量呈正比，故多與甲氨蝶呤聯(lián)合全身化療，不單獨使用。

　　對于復發(fā)患者或者上述化療藥物耐藥患者，應用大劑量噻替派、白消安、環(huán)磷酰胺化療聯(lián)合干細胞移植可以提高5年生存率至62%。

　　放化療聯(lián)合治療

　　眼及腦的放療后化療最初只作為補救治療，但現在看來(lái)這可能是一個(gè)基礎治療方法。鞘內注射化療多與局部放療相聯(lián)合，對于復發(fā)患者，有專(zhuān)家認為鞘內甲氨蝶呤或阿糖胞苷化療可以提高生存率，改善視力。

　　眼局部化療

　　局部化療的方法可以使藥物在眼內達到治療有效濃度，也避免了全身用藥帶來(lái)的并發(fā)癥。局部用藥相對安全、不良反應少，可一定程度減輕眼部癥狀、改善視力，較好的控制眼內腫瘤，但并不能降低中樞神經(jīng)系統的受累概率。玻璃體腔內甲氨蝶呤化療：是不伴有中樞神經(jīng)系統受累的原發(fā)性眼內淋巴瘤的首選治療方案。

　　體外試驗表明，甲氨蝶呤的局部有效濃度為0.32μmol/L。推薦的治療方案為：?jiǎn)未蝿┝?.4mg，每周2次，持續4周，后每周1次持續8周，后每個(gè)月1次，持續9個(gè)月，共25次，平均6.4次局部放療后病情得到緩解。這種方案的并發(fā)癥最常見(jiàn)為角膜炎和白內障。以殼聚糖盒、聚乳酸為載體大的甲氨蝶呤釋放系統，將其植入玻璃體腔后，在大于1個(gè)月的時(shí)間內可維持有效治療濃度，是一種新的治療手段。

　　玻璃體內利妥昔單抗：利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，靶細胞為CD20+B細胞。95%的B淋巴瘤細胞均表達CD20，利妥昔單抗與其特異性結合從而發(fā)揮作用，是一種免疫治療手段。它的應用可以減少甲氨蝶呤的注射次數，對于甲氨蝶呤耐藥的患者也是一種較好的治療方案。但目前利妥昔單抗的臨床資料較少，沒(méi)有一個(gè)公認的統一的標準用法用量，故不作為一線(xiàn)用藥。他汀類(lèi)藥物可能改變利妥昔單抗的構象，從而影響其療效。這種治療方案的并發(fā)癥包括白內障、高眼內壓、玻璃體出血及視網(wǎng)膜剝離等。

　　干細胞移植

　　患者接受大劑量化療后進(jìn)行自體干細胞移植，但仍有一定復發(fā)率，且對于移植時(shí)機也沒(méi)有達成共識。

　　免疫毒素BL22

　　對于在原發(fā)性眼內淋巴瘤患者中發(fā)現CD20+B細胞，免疫毒素BL22是其單克隆抗體，可以與表達CD22的B細胞特異性結合并誘導死亡。免疫毒素BL22的治療作用在進(jìn)一步研究中。

　　預后

　　綜合大部分文獻資料，原發(fā)性眼內淋巴瘤的死亡率并不明確，由于其發(fā)病率低、應用的治療方案不同、隨訪(fǎng)時(shí)間不同（12~35個(gè)月），其死亡率在研究資料中為9%~81%，大部分患者會(huì )出現中樞神經(jīng)系統受累，其中位生存期為31個(gè)月。有研究認為當合并中樞神經(jīng)系統受累時(shí)，預后更差。

　　綜上所述，原發(fā)性眼內淋巴瘤診斷與治療都需進(jìn)一步探索和研究。臨床工作中需要眼科、血液科、腫瘤科、神經(jīng)內科醫師共同協(xié)作，制定效果最佳、不良反應最低的個(gè)體化治療方案。我們應重視玻璃體病理學(xué)檢查對于原發(fā)性眼內淋巴瘤的診斷意義，也應進(jìn)一步探究新的免疫組織化學(xué)、流式細胞學(xué)檢查及基因檢測的診斷價(jià)值。這類(lèi)發(fā)病率低的中樞神經(jīng)系統淋巴瘤特殊亞型帶給我們無(wú)限挑戰。