在現代藥物研發(fā)過(guò)程中，靶標識別和靶標驗證是藥物開(kāi)發(fā)中極其重要的步驟。“靶標識別”一般指針對某特定疾病，確定藥物作用的正確位點(diǎn)；而“靶標驗證”步驟所涉及的工作則指代對該作用位點(diǎn)產(chǎn)生干擾影響后，科學(xué)地證明疾病生物標志物和疾病終點(diǎn)層面的相關(guān)性。

　　據統計，迄今為止只有4％的藥物開(kāi)發(fā)計劃最終帶來(lái)了獲得批準上市的藥物產(chǎn)品。造成如此低的成功率主要是因為兩大尚未解決的系統性缺陷：（1）最初的臨床前實(shí)驗是基于（非人體）的細胞、組織和動(dòng)物模型而展開(kāi)的，即使接下來(lái)的早期臨床試驗是在人體里進(jìn)行的，但在支持藥物靶標鑒定和驗證方面一般不容易預測最終的治療功效，（2）明確獲得關(guān)于某一疾病新藥物靶標有效性的證據一般會(huì )拖到臨床晚期發(fā)展階段，主要是通過(guò)2期或3期的隨機對照試驗才能得到。

　　所述臨床前研究可靠性差的原因也比較復雜，包括實(shí)驗設計時(shí)隨機化和盲法的不常規使用、由于物種差異導致人類(lèi)疾病與動(dòng)物模型的不一致性，以及對實(shí)驗結果顯著(zhù)性質(zhì)的過(guò)度解釋。其次，由于邏輯混淆和反向因果關(guān)系，基于人類(lèi)觀(guān)察的研究不可避免會(huì )產(chǎn)生實(shí)驗誤差和信息誤導。來(lái)自1期階段臨床研究靶標有效性的證據也往往可能不足：因為1期研究主要圍繞藥代動(dòng)力學(xué)和耐受性，試驗規模通常數量小、持續時(shí)間短，并且測量代謝結果的范圍狹窄。最后，在此階段針對感興趣藥物作用位點(diǎn)所產(chǎn)生的影響干擾也不確定。綜上所述，縱觀(guān)許多治療領(lǐng)域，因為臨床前和早期臨床研究提出的藥物靶標假說(shuō)擁有太常見(jiàn)的錯誤和誤差，于是在高代價(jià)晚期隨機對照試驗中缺乏有效性變成常見(jiàn)問(wèn)題，目前的藥物開(kāi)發(fā)模式急需提高預測度和可持續性。

　　為了找到確定藥物靶標的更好方法，一部分科學(xué)家們逐步把目光投向人類(lèi)的遺傳物質(zhì)，借鑒基因組學(xué)的重大進(jìn)步和優(yōu)勢。比如說(shuō)，基因組廣泛關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)被應用將DNA序列中的小差異（稱(chēng)為SNP）與疾病關(guān)聯(lián)起來(lái)。這些研究為藥物發(fā)現提供了寶貴的證據來(lái)源，可以指導研究人員，為藥物的潛在靶點(diǎn)提供信息。一個(gè)很廣為人知的例子就是通過(guò)GWAS識別的2型糖尿病基因位點(diǎn)，它們編碼一些蛋白分子，因此衍生的格列酮（glitazone）和磺酰脲類(lèi)（sulphonylurea）藥物已經(jīng)被用于治療糖尿病；然而目前看來(lái)，只有有限數量的基因組構成可能成為藥物靶標的相關(guān)蛋白質(zhì)。

　　最近，來(lái)自EMBL-EBI、倫敦大學(xué)學(xué)院（UniversityCollegeLondon）等機構的新研究提供了更新的“可成藥基因組”數據和工具，有望在此基礎上將藥物靶標與疾病相匹配、開(kāi)發(fā)新藥并為以前開(kāi)發(fā)的藥物尋找新的用途。該研究發(fā)表在《科學(xué)》子刊《ScienceTranslationalMedicine》上，提供了創(chuàng )新資源來(lái)促進(jìn)推動(dòng)藥物發(fā)現研究。

　　在這項研究中，來(lái)自多個(gè)研究機構的科學(xué)家協(xié)力合作，重新定義了“可成藥基因組”的含義——它指的是編碼蛋白質(zhì)、可以被用于藥物靶標的基因集。以前的“可成藥基因組”估計主要集中于小分子化合物藥物，現在更新的集合包括了更大的生物藥物制劑，如抗體藥物。EMBL-EBI的AnnaGaulton博士解釋說(shuō)：“我們希望確保研究人員了解所有最具希望的藥物靶點(diǎn)，以便他們能夠集中力量，追蹤最佳線(xiàn)索。其中一些‘可成藥基因’已曾被鑒定，關(guān)聯(lián)GWAS中的疾病，但這只是‘可成藥基因組’的一小部分——我們估計其實(shí)高達4500個(gè)基因可被開(kāi)發(fā)利用。”研究人員之一、JohnOverington博士也補充說(shuō)：“一個(gè)可能因素是GWAS中使用的某些常用基因分型陣列不一定涵蓋所有可能制定良好藥物靶標的基因。我們的工作被用來(lái)指導一種全新的基因分型陣列的開(kāi)發(fā)，其中包括更全面覆蓋針對可成藥基因的變體（variants）。”

　　倫敦大學(xué)學(xué)院心血管科學(xué)研究所的ChrisFinan博士說(shuō)：“如果我們希望幫助人們找到新的靶標位點(diǎn)，那么最新的工具和數據就非常重要。但是不要忘記，藥物再利用也是很重要的，我們可以進(jìn)一步了解現有藥物是否對不同的疾病有效。”

　　倫敦大學(xué)學(xué)院心血管科學(xué)研究所和Farr研究所的AroonHingorani博士解釋說(shuō)：“新陣列可能會(huì )在藥物靶標識別和驗證方面產(chǎn)生積極的作用：國家級別的生物庫或常規電子健康記錄數據庫不僅覆蓋全面而且數據豐富，好好使用這一類(lèi)基因分型數組將是藥物發(fā)現領(lǐng)域的一個(gè)重要資產(chǎn)。與單一疾病GWAS不同，這些數據庫同時(shí)捕獲了廣泛的生理學(xué)、生物化學(xué)、成像表型以及臨床診斷信息。”

　　本論文的通訊作者之一、Farr研究所和倫敦大學(xué)學(xué)院健康信息研究所的JuanPabloCasas博士補充說(shuō)：“我認為我們研究發(fā)現的這種方法為提高藥物開(kāi)發(fā)成功率提供了一大有效途徑，有助于解決藥物開(kāi)發(fā)中的效率低難題，還可加大創(chuàng )新。”