在一項新的研究中，來(lái)自歐洲生物信息研究所（EMBL-EBI）、英國劍橋大學(xué)、韋爾科姆基金會(huì )桑格研究所和英國癌癥研究所（CRUK-CI）的研究人員針對免疫系統為何隨著(zhù)年齡的增加而減弱存在的長(cháng)期爭論提出新的認識。他們的發(fā)現表明相比于年輕組織中的免疫細胞，衰老組織中的免疫細胞缺乏協(xié)作，并且表現出更多的基因表達變化。相關(guān)研究結果發(fā)表在2017年3月31日的Science期刊上，論文標題為“Agingincreasescell-to-celltranscriptionalvariabilityuponimmunestimulation”。

　　解決爭論

　　我們所有人經(jīng)歷與衰老相伴隨的功能逐漸下降，但是是什么精確地導致這種下降？它為何在體內不同部分以不同的速率發(fā)生？為了尋找答案，科學(xué)家們需要在分子水平上揭示每個(gè)組織中的所有衰老機制。當前的這項研究著(zhù)重關(guān)注免疫組織，特別是CD4+T細胞。

　　免疫系統就好比是交響樂(lè )團，具有不同的細胞類(lèi)型和細胞亞型，它們一起協(xié)作抵抗感染。但是隨著(zhù)免疫系統衰老，因迄今為止還不清楚的原因，它對感染作出的免疫反應減弱了?？茖W(xué)家之間的一個(gè)長(cháng)期的爭論圍繞著(zhù)兩個(gè)關(guān)鍵性的假設：這種功能性的減弱是細胞性能減少導致的；這種功能性的減弱歸因于細胞間缺乏協(xié)作。

　　為了解決這個(gè)爭論，科學(xué)家們研究了很多不同的細胞類(lèi)型，分析了“平均的”基因表達譜。當前的這項研究利用高分辨率的單細胞測序技術(shù)針對細胞間差異與衰老之間如何相關(guān)聯(lián)提供新的認識。這些研究人員對年輕小鼠和年老小鼠體內的初始CD4+T細胞和記憶CD4+T細胞在激活狀態(tài)和未激活狀態(tài)下的RNA進(jìn)行測序。

　　他們的發(fā)現明顯地表明協(xié)作缺乏是T細胞衰老導致的免疫性能受損的關(guān)鍵因素。

　　論文共同通信作者、EMBL-EBI小組負責人、CRUK-CI小組負責人JohnMarioni解釋道，“你能夠將DNA測序比作為水果冰沙。傳統的測序技術(shù)有點(diǎn)像是吃一口水果冰沙，然后試著(zhù)猜測它有哪些水果組分。如今，單細胞測序讓我們單個(gè)地研究這些水果組分，因此我們對這些組分獲得直接的認識。經(jīng)推斷，這意味著(zhù)單細胞測序允許研究人員在任何給定的時(shí)間一次研究上千個(gè)基因。”

　　免疫細胞軍隊

　　論文共同通信作者、CRUK-CI小組負責人、韋爾科姆基金會(huì )桑格研究所副教授DuncanOdom通過(guò)進(jìn)一步類(lèi)比來(lái)解釋免疫細胞如何抵抗感染。

　　Odom說(shuō)，“將免疫系統想象為‘細胞軍隊’，準備保護身體免受感染。我們的研究揭示出這個(gè)軍隊在年輕的小鼠體內齊心協(xié)力：所有的細胞像希臘方針（Greekphalanx）那樣行進(jìn)，去阻止感染。”

　　Odom繼續解釋這種緊密的協(xié)作讓免疫系統變得更強，允許它更有效地抵抗感染。這項研究證實(shí)隨著(zhù)這些小鼠變老，細胞協(xié)作受到破壞。

　　Odom作出結論，“盡管單個(gè)細胞可能仍然頑強地抵抗感染，但是它們之間協(xié)作的缺乏使得它們的總體效果變得更低。”

　　更老，更多變化

　　之前的研究已證實(shí)在年輕的動(dòng)物體內，免疫激活導致嚴格調控的基因表達。這項研究進(jìn)一步揭示出這種激活導致細胞間差異減少。衰老增加兩個(gè)小鼠品種群體之間的基因表達異質(zhì)性和它們的不同免疫細胞類(lèi)型之間的基因表達異質(zhì)性。這提示著(zhù)增加的細胞間轉錄差異可能是大多數哺乳動(dòng)物組織的一種衰老特征。

　　論文共同第一作者、韋爾科姆基金會(huì )桑格研究所博士后研究員、CRUK-CI博士后研究員CeliaPilarMartinez-Jimenez說(shuō)，“人們對生物衰老如何發(fā)生有巨大的興趣，但是對分子衰老知之甚少。這項研究解決了與衰老相關(guān)的問(wèn)題，不過(guò)也探究了細胞對疾病作出反應的新方面。”

　　論文共同第一作者、EMBL-EBI博士生、CRUK-CI博士生強調道，“分析單細胞基因表達的優(yōu)勢在于檢測細胞群體如何同步作出它們的反應。有趣的是，衰老強烈地擾亂這個(gè)反應---這個(gè)現象在之前是不可能觀(guān)察到的。”

　　這項跨學(xué)科研究為更加深入地探究不同細胞類(lèi)型的衰老機制鋪平道路。它也揭示了單細胞測序有潛力能夠更加深入地理解細胞發(fā)育和活力。