乳腺癌骨轉移有諸多問(wèn)題在國際上并沒(méi)有達成一致的共識，它也是我國晚期乳腺癌治療中最為困惑的部分。

　　骨窗CT評價(jià)溶骨轉移療效并指導治療

　　在每一線(xiàn)的解救治療前，均首先要通過(guò)骨窗CT了解基線(xiàn)情況是成骨性轉移還是溶骨性轉移。溶骨表示病變的惡化和進(jìn)展，需要積極合理的治療；如果是混合性轉移，因為包含有溶骨的成分和內容，也應當作為目標病灶給予藥物治療。

　　在晚期乳腺癌的解救治療中，療效評價(jià)是指導治療的關(guān)鍵。"效不更方，無(wú)效必改"是治療的準則。1981年WHO對骨轉移的療效評價(jià)標準是溶骨病灶縮小、出現鈣化為部分緩解(partialresponse，PR)。

　　這個(gè)標準至今還在指導臨床應用，有非常重要的現實(shí)意義。根據我們的臨床實(shí)踐，有效患者的鈣化修復，不論化療、內分泌治療，甚至單純切除卵巢，均只需要1個(gè)月就可看到治療效果。

　　但是我們也發(fā)現，PR后出現的鈣化是不會(huì )消退的。因此，采用骨窗CT的評效標準中不應當有完全緩解(completeresponse，CR)。

　　在治療過(guò)程中，如果既沒(méi)有出現新的成骨修復表現，也沒(méi)有出現新的溶骨惡化征象及其他新的轉移病灶，即可以判為疾病穩定(stabledisease，SD)。如果能夠維持SD≥6個(gè)月，其生存時(shí)間與有效患者相仿，故稱(chēng)之為臨床獲益。

　　對于應用內分泌治療而獲得長(cháng)期SD的患者，可不急于更改其他的藥物，因為內分泌治療反應小，患者生活質(zhì)量好，更改方案未必能夠使患者獲得更好的治療效果。

　　我們的早期研究表明，在骨轉移患者中雌激素受體(estrogenreceptor，ER)和(或)孕激素受體(progesteronereceptor，PR)的陽(yáng)性率可高達76.6%(209/273)，明顯高于國內7個(gè)單位檢測的乳腺癌激素受體陽(yáng)性率。

　　而內分泌治療與化療對骨轉移的有效率相仿，但由于內分泌治療的用藥時(shí)間明顯延長(cháng)，其臨床獲益率、治療失敗時(shí)間和治療進(jìn)展時(shí)間均明顯優(yōu)于化療。因此在骨轉移的治療中，內分泌治療居于非常重要的地位。

　　骨轉移治療后共有3種疾病進(jìn)展(progressivedisease，PD)表現：

　　(1)出現新的溶骨性病灶，或原有溶骨性病灶還在擴大；

　　(2)原有成骨性病灶密度降低，逐步轉為溶骨性病灶；

　　(3)出現骨骼以外，譬如骨髓、脊髓、肝、腦等新的轉移，這是骨轉移最差的轉歸，也是最需要我們盡力避免或推遲出現的結果。

　　在單純骨轉移的治療過(guò)程中，患者一旦出現內臟轉移，預后極差。因此，在治療過(guò)程中不要忽視定期的全身檢查，如果發(fā)現內臟轉移，就以?xún)扰K轉移的病情變化來(lái)判斷治療效果，決定下一步的治療，不再重點(diǎn)關(guān)注溶骨和成骨圖像了。

　　單純骨轉移患者的溶骨和成骨變化與其總生存時(shí)間有關(guān)。我們曾對137例從未使用雙膦酸鹽、而系統接受化療和內分泌治療的溶骨性或混合性轉移患者進(jìn)行生存分析。

　　結果顯示，79例治療后出現成骨、鈣化、修復，或SD≥6個(gè)月患者的中位生存時(shí)間為74個(gè)月，最長(cháng)者達到190個(gè)月；而未獲益的58例患者的中位生存時(shí)間僅為33個(gè)月，差異有統計學(xué)意義(P＝0.0005)。

　　乳腺癌患者成骨性病灶的處理

　　在乳腺癌患者中，真正的成骨性轉移比較少見(jiàn)，從骨窗CT上看，它們與溶骨性轉移及混合性轉移治療后所出現的鈣化修復屬于同一種表現，都是因為成骨細胞處于活躍狀態(tài)，致使骨代謝平衡傾向骨形成。因此我們有理由相信，成骨性轉移是一種特殊的、相對穩定的狀態(tài)及類(lèi)型。

　　如果將成骨性轉移與溶骨病灶同等對待，就可能會(huì )在臨床處理中出現以下3種偏差：

　　(1)很多影像科醫師看到治療后溶骨病灶中出現的成骨鈣化，常會(huì )誤報"病情明顯惡化進(jìn)展，從溶骨性轉移，變?yōu)槌晒切赞D移"，以致臨床醫師和患者都不敢再按原方案治療。

　　因此臨床醫師一定要自己看CT骨窗的片子，只要患者癥狀減輕，再結合骨窗出現的成骨改變，就可以判斷病情好轉，"效不更方"繼續大膽用藥。

　　(2)很多臨床醫師在治療過(guò)程中，碰到目標病灶以外的、原來(lái)正常部位出現了成骨不斷增多的病例，就誤認為病情加重而改變治療方案，最后越換越亂，無(wú)法收拾殘局。

　　其實(shí)在有效治療后，不僅溶骨破壞轉向了成骨修復，而且還有不少治療前尚未來(lái)得及表現溶骨破壞的病灶部位，也出現了成骨修復。成骨病灶數目，往往會(huì )多于原來(lái)溶骨破壞的地方。

　　這就是不少研究中曾報道過(guò)的"閃爍現象"，應當提醒臨床醫師不要被這種假性進(jìn)展所欺騙。

　　(3)有些患者沒(méi)有經(jīng)歷溶骨破壞的過(guò)程，檢查一發(fā)現就是單純的成骨病灶。很多醫師會(huì )因為出現新病灶而判斷腫瘤進(jìn)展是PD的表現，予以雙膦酸鹽、強烈化療，甚至加用局部放療。

　　其實(shí)不然，即使同時(shí)有血清腫瘤標志物增高，PET－CT顯示高代謝，穿刺證實(shí)轉移癌，但是新病灶顯然已經(jīng)處于穩定修復狀態(tài)，不需要應用雙膦酸鹽。

　　如果患者是ER陽(yáng)性，則適合內分泌治療；如果是在輔助內分泌治療過(guò)程中發(fā)現成骨轉移，那就按照"效不更方"的原則繼續原方案治療。

　　即使ER陰性和(或)HER－2陽(yáng)性也不必立刻進(jìn)行化療和(或)抗HER－2治療，因為他們的治療迫切性遠不如溶骨那么強烈，而且他們的療效評價(jià)還有分歧。

　　1981年的WHO標準中指出，成骨性病灶密度減低至少4周為PR。但是我們在臨床實(shí)踐中卻發(fā)現是相反的現象，成骨性轉移的PR，并不是骨質(zhì)密度減低，而同樣是鈣化增加。如果骨質(zhì)密度降低，反而很可能就慢慢轉變?yōu)閻夯M(jìn)展的PD。

　　由于大家對療效的認識不同，很難確定全身治療何時(shí)停藥。因此可以先觀(guān)察，等待出現溶骨或內臟轉移后再考慮化療和(或)抗HER－2治療。

　　理順抗乳癌藥及雙膦酸鹽之間的關(guān)系

　　我們過(guò)去的研究已經(jīng)明確，骨轉移的患者在整個(gè)病程中，累及內臟的比例高達61.2%(211/345)。如果通過(guò)有效的全身手段治療骨轉移病灶，將能同時(shí)控制潛伏在其他部位的亞臨床病灶；如果將內臟轉移的時(shí)間推遲到半年以后，患者的預后將會(huì )有明顯改善。

　　而要推遲內臟轉移，既不能依靠局部的放射治療，也不能依靠雙膦酸鹽治療，只能依靠有效的抗乳腺癌的全身藥物治療才能達到。

　　長(cháng)期以來(lái)，我國臨床醫師并沒(méi)有對藥物治療療效的科學(xué)評價(jià)給予應有的重視，而是把雙膦酸鹽的治療地位抬到了過(guò)高的位置。

　　雖然雙膦酸鹽可以在體外激活人表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶的活性，殺傷腫瘤細胞；也有少數研究顯示，雙膦酸鹽可以延長(cháng)乳腺癌患者的術(shù)后無(wú)病生存時(shí)間，但這些結果均來(lái)自非骨轉移患者的研究。

　　2012年，美國安德森腫瘤中心的一項有關(guān)314例乳腺癌單純骨轉移患者的回顧性研究顯示，雙膦酸鹽并不能延長(cháng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間。

　　但是有學(xué)者認為，其抑制破骨細胞介導的骨吸收可促進(jìn)鈣質(zhì)的沉積，甚至擔心會(huì )由此妨礙藥物療效的評價(jià)。

　　但在臨床實(shí)踐中，我們既未見(jiàn)到單用雙膦酸鹽獲得鈣化修復的個(gè)案病例，也未見(jiàn)到因為長(cháng)期合用雙膦酸鹽，造成所謂的鈣質(zhì)沉積而掩蓋抗乳腺癌藥物的真實(shí)療效。

　　其實(shí)，雙膦酸鹽只是一類(lèi)在有效的抗乳腺癌治療前提下，減少或推遲骨相關(guān)事件的輔助藥物。所謂骨相關(guān)事件是指高鈣血癥、承重長(cháng)骨的病理骨折、轉移椎體的脊髓壓迫以及因骨轉移病情加重而需要進(jìn)行手術(shù)或放射治療，也有學(xué)者將骨轉移的劇烈疼痛列在其中。

　　在20世紀初，雙膦酸鹽作為治療惡性腫瘤高鈣血癥的藥物在我國進(jìn)行進(jìn)口前注冊試驗，為此我們曾經(jīng)對19506例惡性腫瘤患者進(jìn)行血清鈣篩查，其中有高鈣血癥18例，發(fā)病率僅為0.92‰，而且這類(lèi)伴有高鈣血癥患者的臨床癥狀也并不兇險和嚴重。

　　目前，雙膦酸鹽藥物的適應證已經(jīng)改為減少骨相關(guān)事件的輔助藥物，在全球應用都呈現"戲劇性"大幅增長(cháng)。但是我們認為，至少胸骨和肋骨轉移的患者，因不可能產(chǎn)生長(cháng)骨骨折和脊髓壓迫，并不需要用雙膦酸鹽。

　　但是很多臨床醫師只要看到骨掃描的濃聚病灶或磁共振的異常信號，不管是否確診骨轉移，更不管是溶骨還是成骨轉移，就開(kāi)始長(cháng)期使用雙膦酸鹽并加局部放療。

　　國外使用雙膦酸鹽的目的，是為了推遲或不采用放療，以便盡量延長(cháng)乳腺癌骨轉移的藥物治療時(shí)間，因此他們定義，凡實(shí)施放療者就是發(fā)生了一種骨轉移相關(guān)事件。而我國臨床醫師一般是采用雙膦酸鹽同時(shí)聯(lián)合放療，是在重復過(guò)度治療。

　　這種不合理的治療模式不僅浪費了醫療資源、導致腎功能損害和頜骨壞死等嚴重不良反應，還會(huì )影響骨轉移藥物療效的評價(jià)。

　　因為前期雙膦酸鹽聯(lián)合放療可使放射野內的骨轉移病灶呈現濃密鈣化，在這種背景上進(jìn)行任何藥物治療都是觀(guān)察不到療效的。

　　因此過(guò)早進(jìn)行放療，就封閉了評價(jià)藥物療效的窗口。雖然有的醫師會(huì )在放療后再給患者應用全身藥物治療，但已無(wú)法判斷藥物對骨轉移的療效，更無(wú)法預測是否能夠控制潛伏于內臟的亞臨床病灶。

　　總之，乳腺癌骨轉移有諸多問(wèn)題在國際上并沒(méi)有達成一致的共識，它也是我國晚期乳腺癌治療中最為困惑的部分。

　　但是我們希望，在循證醫學(xué)的指導下，通過(guò)個(gè)案患者的逐漸積累，不斷實(shí)踐，不斷思索，使乳腺癌骨轉移的治療水平逐步提高，造福于患者。