美國頂級腫瘤醫療機構MD安德森癌癥中心華人病理學(xué)家、腫瘤學(xué)家談東風(fēng)教授聯(lián)合Lynch綜合征的開(kāi)拓者、克萊頓大學(xué)醫學(xué)院的HenryT.Lynch教授共同主編的《PrinciplesofMolecularDiagnosticsandPersonalizedCancerMedicine》被譽(yù)為是腫瘤精準醫療的“圣經(jīng)”。

　　2017年新春伊始，由CSCO腫瘤標志物專(zhuān)家委員會(huì )張緒超、劉毅教授等組織上百位我國腫瘤學(xué)界的專(zhuān)家共同翻譯，吳一龍教授親自作序推薦的中文版《分子診斷與腫瘤個(gè)體化治療原則》終于和大家見(jiàn)面了。這也是醫脈通深度參與引進(jìn)、組織、翻譯校對的第一本腫瘤學(xué)專(zhuān)著(zhù)。

　　這本書(shū)涵蓋了癌癥分子生物學(xué)基礎、各類(lèi)分子靶點(diǎn)變異的檢測技術(shù)和通量分析技術(shù)、臨床常見(jiàn)腫瘤的分子診斷與個(gè)體化治療及未來(lái)的技術(shù)展望等。

　　下面節選書(shū)中第53章“乳腺癌的個(gè)體化治療和分子靶向治療”的轉移性乳腺癌（MetastaticBreastCancer,MBC）治療的部分，讓大家先睹為快。

　　內分泌治療聯(lián)合HER2靶向治療

　　在一線(xiàn)轉移階段，無(wú)癥狀或癥狀輕微的患者可能適合激素和HER2靶向的聯(lián)合治療。在TAnDEM研究中接受治療的絕經(jīng)后女性被隨機分組接受阿那曲唑聯(lián)合曲妥珠單抗與阿那曲唑單藥治療，結果顯示前者的中位PFS更長(cháng)（4.8個(gè)月比2.4個(gè)月)。

　　需要注意的是，70%的接受阿那曲唑單藥治療的患者在疾病進(jìn)展時(shí)接受了包含曲妥珠單抗的治療方案?？赡苁怯捎谶@種較高的交叉發(fā)生率，整體的OS是相同的。

　　類(lèi)似的，拉帕替尼聯(lián)合來(lái)曲唑的研究也證實(shí)，在HER2陽(yáng)性MBC的一線(xiàn)治療中可以改進(jìn)中位PFS(8.2個(gè)月比3個(gè)月)。

　　對于無(wú)癥狀的患者，聯(lián)合內分泌治療和抗HER2治療是一種選擇，但由于沒(méi)有OS獲益，單獨使用激素療法似乎也是合理的。對于有癥狀的患者，化療聯(lián)合HER2靶向治療是首選（見(jiàn)轉移階段的抗HER2治療部分）。

　　ER和HER2信號通路之間的相互干擾是CALGB40302研究的基礎，該研究在既往AI治療進(jìn)展之后的激素受體陽(yáng)性MBC患者中，對比了氟維司群加拉帕替尼與氟維司群加安慰劑的療效。

　　在這個(gè)安慰劑對照，雙盲，隨機Ⅲ期的臨床研究中，聯(lián)合治療組的中位PFS沒(méi)有顯著(zhù)改善，與安慰劑相比，出現了較多的3級不良事件，包括腹瀉、皮疹、疲勞和肝功能異常。

　　一項有計劃的探索性亞組分析表明，對于ER/PR+/HER2+的患者，這種聯(lián)合治療可能是有利的，但與阿那曲唑/曲妥珠單抗和來(lái)曲唑/拉帕替尼的研究相比，這種獲益并沒(méi)有顯著(zhù)的統計學(xué)差異。

　　內分泌治療聯(lián)合血管生成抑制劑

　　與內分泌治療聯(lián)合抗HER2靶向治療不同，內分泌治療聯(lián)合抗血管生成藥物目前并沒(méi)有顯示出相比于內分泌單藥治療的優(yōu)勢，但相關(guān)的研究工作還是很有前景的。

　　一項來(lái)曲唑聯(lián)合貝伐單抗的Ⅱ期臨床研究確定了一項Ⅲ期臨床研究的可行性，該Ⅱ期臨床研究對這種聯(lián)合治療的療效進(jìn)行評價(jià)，目前已經(jīng)基本入組完畢（CALGB40503)。

　　嵌人式的相關(guān)科學(xué)研究,包括探討VEGF基因的單核苷酸多態(tài)性的藥物基因組學(xué)評估、根據不同的腫瘤亞型luminalA和luminalB來(lái)評價(jià)藥物的療效，以及評價(jià)磷脂酰肌醇3激酶（PI3K)突變對來(lái)曲唑加貝伐單抗療效的影響,這些都有助于確定哪些患者可能從該組合中獲益。

　　PI3K的突變被報道存在于25%的ER+/HER2-乳腺癌之中，被認為是內分泌耐藥的機制之一。因此，在既往接受過(guò)AI治療的患者中開(kāi)展了一項研究，患者被隨機分組接受他莫昔芬（TAM）加依維莫司（RAD,—個(gè)mTOR抑制劑治療），這項II期隨機研究被稱(chēng)為T(mén)AMRAD。

　　該研究達到了它的主要研究終點(diǎn)，聯(lián)合治療組的臨床獲益率(CBR)為61%(95%CI46.9-74）而他莫昔芬單藥組為42%(95%Cl29.1-55.9）。伴隨著(zhù)雙藥的使用，TTP和OS都有所增加。雖然依維莫司的增加會(huì )出現一些毒性作用（疲勞、口腔炎、皮疹等），但這些都是可以控制的。

　　近日，Baselga等報道了BOLERO-2研究的中期結果。這項研究顯示，相比于依西美坦加安慰劑，依維莫司和依西美坦聯(lián)合可以有效提高PFS(10.6個(gè)月比4.1個(gè)月，HR0.36;P<0.001),這使得這項研究很快就終止了。

　　這些研究是非常令人興奮的，而生物標志物也將是非常重要的，它可以幫助識別哪些患者會(huì )從激素藥物與mTOR抑制劑的治療中受益，使我們能夠在將來(lái)能夠量身定制治療方案。

　　轉移階段的抗HER2治療

　　Slamon等展示了一項非常重要的HI期臨床試驗結果，該研究顯示曲妥珠單抗聯(lián)合化療（蒽環(huán)類(lèi)藥物或紫杉醇）要比單獨化療的療效更佳。這個(gè)試驗使得曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇（不是蒽環(huán)類(lèi)藥物,因為它們可以導致心臟毒性的增加）被批準作為轉移患者的一線(xiàn)化療藥物。

　　Marty等也展示了同樣的結果。其他的一線(xiàn)試驗也展示了單用曲妥珠單抗或加一個(gè)AI類(lèi)或其他化療藥物能夠使患者受益。二線(xiàn)治療中，曲妥珠單抗聯(lián)合其他各種化療也同樣是有效的。

　　關(guān)于進(jìn)展之后繼續使用曲妥珠單抗的作用一直存在爭議，直到近期VonMinckeitz及其同事報道了一個(gè)隨機Ⅲ期臨床試驗的結果才回答了這一問(wèn)題。對于HER2+的MBC患者，在使用該抗體出現進(jìn)展之后，繼續接受卡培他濱或卡培他濱加曲妥珠單抗治療。

　　盡管很快就終止了，但是曲妥珠單抗組的PFS有明顯獲益，從5.6-8.2個(gè)月（P=0.03)。中位隨訪(fǎng)期為20.7個(gè)月時(shí)，作為第二研究終點(diǎn)的OS并沒(méi)有明顯的提髙，卡培他濱與卡培他濱加曲妥珠單抗組分別為20.6個(gè)月和24.9個(gè)月。

　　但是，在事后分析中發(fā)現，相比于在三線(xiàn)治療未使用曲妥珠單抗的患者，使用該藥物的患者展現出了更好的生存。由Blackwell等所做的研究也同樣顯示，在出現進(jìn)展之后，繼續使用曲妥珠單抗可以提高療效，這在后面的部分也會(huì )討論到。