肝纖維化是機體對各種原因所致慢性肝損傷的一種修復反應，可導致膠原等細胞外基質(zhì)（ECM）大量沉積。如果不予有效治療，肝纖維化可進(jìn)展為肝硬化并產(chǎn)生肝細胞功能障礙及門(mén)靜脈高壓等一系列并發(fā)癥，而且會(huì )成為導致肝細胞癌發(fā)生的重要病理基礎。本文簡(jiǎn)要回顧了近年來(lái)有關(guān)肝纖維化的發(fā)病機制及其治療新靶點(diǎn)的研究進(jìn)展。

　　1肝纖維化的發(fā)病機制

　　1.1肝星狀細胞（HSCs）仍然是肌成纖維細胞（MFs）的主要來(lái)源

　　近二十多年來(lái)的研究表明，MFs是各種慢性肝損傷過(guò)程中產(chǎn)生ECM的主要細胞。目前認為，HSCs仍是各種臨床和實(shí)驗性肝纖維化模型中MFs的主要來(lái)源。其他已報道的MFs可能來(lái)源包括：（1）門(mén)靜脈區成纖維細胞；（2）纖維細胞；（3）骨髓來(lái)源的MFs；（4）上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉化（EMT）。

　　1.2免疫細胞在肝纖維化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要調控作用

　　最近研究表明，巨噬細胞/Kupffer細胞、自然殺傷細胞（NK細胞）、NKT細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞等經(jīng)典免疫細胞以及肝細胞、膽管上皮細胞、肝前體細胞和肝竇內皮細胞等非經(jīng)典免疫細胞，均可通過(guò)分泌不同的細胞因子對HSCs的活化及纖維增生或降解起調控作用。值得重視的是，Kupffer細胞在肝纖維化形成和逆轉過(guò)程中具有雙重作用，但尚不清楚這些不同功能的Kupffer細胞是來(lái)源不同還是表型相互轉化所致。此外，有研究發(fā)現NK細胞和NKT細胞在肝纖維化逆轉過(guò)程中，能夠抑制HSCs的活化、促進(jìn)纖維溶解，從而發(fā)揮抗纖維化作用。

　　1．3自噬對肝纖維化的雙重作用

　　自噬在生理狀態(tài)下起細胞管家的作用，能夠清除代謝廢物或錯誤裝配的細胞蛋白，并借此實(shí)現某些細胞器的更新并為細胞代謝提供能量。有研究發(fā)現，肝細胞自噬在肝損傷過(guò)程中有助于對抗炎癥和纖維化，從而起保護肝臟的作用；而HSCs自噬能夠為其自身更新和活化提供能量，從而促進(jìn)纖維化形成。由于不同類(lèi)型細胞的自噬在肝損傷及肝纖維化過(guò)程中扮演不同角色，因此，如果以自噬現象作為抗纖維化治療的靶點(diǎn)，則需考慮細胞特異性。例如，通過(guò)化學(xué)藥物或生物分子促進(jìn)肝細胞自噬或抑制HSCs的自噬，有可能抑制肝纖維化進(jìn)展，反之則有可能促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展。

　　2肝纖維化的診斷與評估

　　2.1肝纖維化的組織病理學(xué)定量及定性評估

　　肝穿刺活組織檢查被認為是評估纖維化逆轉的“金標準”，但既往的肝纖維化病理半定量評分系統更著(zhù)重評估纖維化嚴重程度，而非纖維化的動(dòng)態(tài)變化。近年我國學(xué)者發(fā)表的肝纖維化全定量分析系統較好地解決了肝纖維化組織學(xué)定量問(wèn)題，值得進(jìn)一步研究和推廣。最近作者研究小組又提出了評估肝纖維化/肝硬化逆轉的病理新分類(lèi)（即P-I-R分類(lèi)），該分類(lèi)根據不同纖維間隔所占比例，將肝纖維化分為進(jìn)展為主型、逆轉為主型和不確定型。研究者進(jìn)一步提出了肝纖維化評價(jià)的“北京標準”。此標準包含了炎癥活動(dòng)度、肝纖維化分期和P-I-R3個(gè)部分。加入P-I-R評分，不僅為評估肝纖維化的動(dòng)態(tài)變化提供了依據，也進(jìn)一步拓展了肝纖維化逆轉的定義。

　　2.2肝纖維化的無(wú)創(chuàng )評估

　　肝組織病理學(xué)仍是評價(jià)肝纖維化的“金標準”，但由于其有創(chuàng )、取樣誤差、觀(guān)察者之間的差異等局限性，難以作為動(dòng)態(tài)觀(guān)察或療效評估的常規臨床指標。因此，尋找可以動(dòng)態(tài)、全面反映肝纖維化程度的無(wú)創(chuàng )評價(jià)方法成為研究熱點(diǎn)。目前已有多種血液直接標志物如Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、透明質(zhì)酸等，血液間接標志物如APRI、FIB-4、Forns指數、FibroTest、FibroSure及ELF等，以及基于蛋白組學(xué)技術(shù)多種指標的組合。影像技術(shù)主要包括瞬時(shí)彈性成像、聲輻射力脈沖成像/點(diǎn)剪切波彈性成像、二維剪切波彈性成像和磁共振彈性成像等影像學(xué)肝臟硬度指標，其中瞬時(shí)彈性成像技術(shù)價(jià)廉、簡(jiǎn)便且準確性相對較好，故應用最廣泛。這些技術(shù)共同的特點(diǎn)是對排除輕度肝纖維化及診斷重度肝纖維化和肝硬化有較好的價(jià)值，但對于中度肝纖維化的判斷和各級纖維化之間的區分效果較差，因此尚不能完全取代肝病理學(xué)檢查。

　　3肝纖維化的治療

　　3.1控制或治愈原發(fā)病

　　許多實(shí)驗及臨床研究均已證明，如果有效控制或祛除潛在病因，肝纖維化是可以逆轉的。臨床證據最充分地研究來(lái)自慢性病毒性肝炎。清除HCV或長(cháng)期有效地抑制HBV能有效減輕肝纖維化甚至早期肝硬化。值得注意的是，如果已經(jīng)出現肝硬化伴明顯門(mén)靜脈高壓，即使清除病毒，在短時(shí)間內仍有可能出現臨床疾病進(jìn)展征象，包括反復出現各種并發(fā)癥。

　　3.2阻止HSCs的活化及增殖

　　HSCs及胞核表達多種受體，因而其配體-受體結合及其信號傳導通路有可能成為抗纖維化治療的潛在靶點(diǎn)。文獻報道，大麻素受體B1拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體1拮抗劑、內皮素1受體拮抗劑、酪氨酸激酶抑制劑、法尼酯X受體拮抗劑，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑及脂聯(lián)素均可通過(guò)相關(guān)信號通路抑制HSCs激活從而延緩纖維化進(jìn)展。

　　3.3抑制纖維增生

　　轉化生長(cháng)因子（TGF）β是最重要的促纖維化細胞因子，因此抑制TGFβ的過(guò)表達及其活性已成為抗纖維化治療的重要靶點(diǎn)。近期一項動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)核受體4A1激動(dòng)劑可以恢復核受體4A1對TGFβ活性的負向調節活性，從而抑制纖維化形成。但是全身抑制TGFβ有可能會(huì )誘發(fā)炎癥和腫瘤，所以如何將抑制TGFβ限定在纖維化區域成為目前研究的難點(diǎn)。

　　3.4促進(jìn)肝纖維降解

　　促使活化的HSCs的凋亡或去活化或直接清除MFs，均可能達到降解肝纖維化的目的。核因子-κB、抗凋亡蛋白Bcl-2表達增強，均可導致HSCs持續激活。動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)膠霉毒素、ACEI類(lèi)藥物可通過(guò)抑制核因子-κB而促使HSCs凋亡。最近有學(xué)者采用反義寡核苷酸技術(shù)對Bcl-x基因選擇性剪接，促使具有抗凋亡作用的Bcl-xL向具有促凋亡作用的Bcl-xs轉化，從而誘導HSCs凋亡，因而B(niǎo)cl-x基因選擇性剪接有可能成為一種抗纖維化治療方法。NK細胞作為固有免疫的重要組成部分，對活化的HSCs有殺傷作用；因而增強NK細胞的免疫監視能力、激活其清除殺傷作用，有可能清除活化的HSCs。

　　提高基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，或者中和其天然拮抗劑金屬蛋白酶組織抑制劑的活性，可促進(jìn)ECM降解。動(dòng)物實(shí)驗已證實(shí)金屬蛋白酶組織抑制劑1通過(guò)促進(jìn)ECM降解抑制肝纖維化形成。此外，賴(lài)氨酰氧化酶樣蛋白2能夠促進(jìn)Ⅰ型膠原交聯(lián)，形成纖維化；動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現賴(lài)氨酰氧化酶樣蛋白2特異性單克隆抗體AB0023能顯著(zhù)改善肝纖維化，美國Gilead公司生產(chǎn)的單抗Simtuzumab已完成Ⅱ期臨床試驗。

　　3.5干細胞治療

　　間充質(zhì)干細胞可分化為肝細胞，同時(shí)發(fā)揮免疫調節、分泌營(yíng)養因子、抑制炎癥反應、減少肝細胞凋亡、增加肝細胞再生的作用，從而可能具有逆轉肝纖維化、恢復肝功能的前景。但是，干細胞治療也存在一定的問(wèn)題：間充質(zhì)干細胞具有促進(jìn)纖維化形成、腫瘤細胞生長(cháng)及新生腫瘤的副作用。目前，已有多項臨床研究開(kāi)展以驗證其有效性及安全性。解放軍302醫院王福生教授團隊采用異體人臍帶間充質(zhì)干細胞治療慢加急性肝衰竭，與對照組相比，治療組生存率明顯提高、肝功能改善、MELD評分下降，且未觀(guān)察到明顯的不良反應。另外，我國學(xué)者通過(guò)細胞實(shí)驗證實(shí)具有多向分化能力的原代肝卵圓細胞在體外經(jīng)過(guò)100次傳代培養，可誘導分化為肝前體細胞，且無(wú)惡性細胞轉化的表現，有可能作為干細胞研究的細胞來(lái)源。

　　4總結

　　肝臟內多種細胞與細胞、細胞與基質(zhì)、基質(zhì)與遞質(zhì)之間構成了復雜的網(wǎng)絡(luò )系統，共同參與了肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。祛除病因是目前最重要的抗肝纖維化治療方法，盡管已經(jīng)出現了針對不同靶點(diǎn)的抗纖維化藥物，但大多數還處于早期研發(fā)階段，尚需經(jīng)過(guò)嚴格的臨床研究才能確認其療效。