慢性淋巴細胞性白血?。–LL）是西方最常見(jiàn)的成年人白血病類(lèi)型之一，近20年一直不斷出現新進(jìn)展，從核苷類(lèi)似物、利妥昔單抗的治療到各種新的預后因素的研究，使我們對CLL的診斷治療水平不斷提高。尤其近5年，療效顯著(zhù)、耐受性良好的新的靶向治療藥物的不斷上市，正在為CLL及其他惰性B細胞淋巴瘤治療帶來(lái)革命性的變化。

　　過(guò)去的2016年，CLL有哪些重要的進(jìn)展？對2017的診治又會(huì )有哪些指導意義？年末歲首，讓我們回顧、盤(pán)點(diǎn)、整理、思考、展望，以便更好的認清方向，不斷前行。

　　回顧2016

　　新藥研究方興未艾，依魯替尼再領(lǐng)風(fēng)騷

　　依魯替尼（ibrutinib）是BTK抑制劑的代表，也是近年CLL藥物治療方面的主要進(jìn)展之一，前期發(fā)現其用于復發(fā)難治及初治CLL均可獲得約70%左右的有效率，并對17p-這一高危遺傳學(xué)類(lèi)型有效。

　　該藥的長(cháng)期療效如何呢？2016年ASH會(huì )議報告的美國多中心治療CLL的5年隨訪(fǎng)結果顯示，對于初治CLL，依魯替尼治療后5年無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率和總生存（OS）率均高達92%。

　　而Resonate-2Ⅲ期研究則報告了該藥針對老年（＞65歲）初治CLL的結果。與苯丁酸氮芥相比，依魯替尼治療后ORR顯著(zhù)提高（86%對35%），2年P(guān)FS率也顯著(zhù)改善（89%對34%）；在苯丁酸氮芥組無(wú)效可轉入Ibr組治療的情況下，Ibr組尚能獲得OS方面的優(yōu)勢。

　　在高危CLL的療效上，依魯替尼可以克服11q-和IGHV未突變型的不良預后，但對于復發(fā)難治且17p-的患者，中位PFS期較短（16個(gè)月），提示這類(lèi)患者還需要探討新的治療措施。

　　依魯替尼與其他藥物聯(lián)合也有新的研究，如德國CLL研究組（GCLLSG）應用BIG（包括苯達莫司汀、依魯替尼、GA101）方案治療高危CLL患者，獲得了100%的治療反應率，臨床完全緩解（CR）＋骨髓緩解（CRi）也達到48.3%，且47%獲得外周血微小殘留病變（MRD）陰性，顯示了該方案的突出療效，為我們以后治療提供了參考標桿。

　　其實(shí)除外依魯替尼，還有其他幾種BTK抑制劑在研究開(kāi)發(fā)中，其中我國的新藥BGI-3111也取得了優(yōu)異的效果，單藥治療復發(fā)難治CLL獲得了90%的反應率，且耐受性良好，值得期待。

　　除了BTK抑制劑，另一類(lèi)新藥是以venetoclax為代表的bcl-2抑制劑，其在CLL治療上也嶄露頭角，并對依魯替尼耐藥或17p-的高危CLL有效，極可能成為該類(lèi)患者的治療選擇。

　　另外，炙手可熱的CD19-CART細胞治療在急性淋巴細胞白血病也取得了令人鼓舞的療效，在CLL治療上近期也小有斬獲。對于包括依魯替尼耐藥、17p-等多種高危因素的CLL患者，有報道可獲得高達76%的反應率。隨著(zhù)技術(shù)的成熟以及與其他免疫調節劑的聯(lián)合，療效極可能還會(huì )進(jìn)一步提高，值得進(jìn)一步探討。

　　標準治療上FCR堅守標準，維持治療中來(lái)那度胺凸顯價(jià)值

　　FCR（氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗）作為年輕體能狀態(tài)好的CLL患者的標準治療，曾經(jīng)受到BR（苯達莫司汀+利妥昔單抗）的挑戰，但德國CLL10試驗已經(jīng)證實(shí)，FCR有更高的CR率（39.7%對30.8%，P＝0.034）和更好的中位PFS。在中位隨訪(fǎng)近5年后結果依然，FCR的中位PFS期仍有顯著(zhù)優(yōu)勢（57.6個(gè)月對42.3個(gè)月；P＜0.0001)，并且這一優(yōu)勢在65歲以上和以下患者中同樣存在，也因此捍衛了自己的地位。然而，研究?jì)山M間的OS沒(méi)有顯著(zhù)差異，甚至在＞65歲的患者中，BR組OS稍長(cháng)。這對于我們未來(lái)選擇有重要指導意義和參考價(jià)值。

　　CLL維持治療一直沒(méi)有明確有效的措施，近期GA101的應用取得一定陽(yáng)性結果。但其需要靜脈輸注，不太方便。近期先后有兩項隨機對照的臨床研究顯示，對于復發(fā)經(jīng)二線(xiàn)治療后的CLL或一線(xiàn)治療后MRD陽(yáng)性（≥10-2或介于10-4～10-2之間并伴有17p-或P53突變或IGHV未突變型）的CLL，應用來(lái)那度胺維持治療可顯著(zhù)延長(cháng)PFS期，這也提示，至少對于這部分CLL患者，有應用來(lái)那度胺維持的必要，下一步則需要研究對于沒(méi)有高危因素的CLL患者，一線(xiàn)維持治療是否仍可獲益。當然，由于其骨髓抑制的副作用，來(lái)那度胺的用量一般不超過(guò)10mg，另外長(cháng)遠看，其維持治療中的地位可能會(huì )受到依魯替尼的挑戰。

　　我國CLL具有與西方不同的遺傳學(xué)和臨床特點(diǎn)

　　我國CLL發(fā)病率較低。近期我們總結分析了本中心具有完整隨訪(fǎng)的500余例CLL的資料，發(fā)現我國CLL的發(fā)病年齡偏低（中位58歲），就診偏晚，細胞遺傳學(xué)特點(diǎn)，特別是IGHV突變狀態(tài)和基因片段使用頻率以及基因突變譜系與西方CLL有明顯的不同，也分析總結了我國CLL的預后因素和治療結果。

　　相關(guān)結果已經(jīng)并將繼續在國內外發(fā)表。在這方面李建勇教授領(lǐng)銜的團隊也已有不少報道。我們共同牽頭制定的CLL診治指南（2015版）也將繼續推廣，以提高我國CLL的規范診斷和治療水平。

　　展望2017

　　對2017年的主要展望包括：通過(guò)更深入的CLL生物學(xué)研究，重點(diǎn)是在NGS基礎上對遺傳學(xué)與克隆演變，以及對腫瘤微環(huán)境特別是免疫微環(huán)境的研究，加深對疾病發(fā)生發(fā)展機制的理解；應用現代綜合血液病理診斷模式，對CLL進(jìn)行精確診斷和預后分層；基于準確預后分層的精準治療，重點(diǎn)在于不同作用機制的靶向藥物的優(yōu)化組合，免疫治療的探索和突破，傳統化療、異基因造血干細胞移植的優(yōu)化應用。