不久前，權威期刊LancetDiabetesEndocrinology配合ARIC研究結果的公布發(fā)表述評，強烈呼吁國際學(xué)術(shù)組織在糖尿病前期的定義及標準方面盡快達成一致，給臨床實(shí)踐明確的指導。將這個(gè)近20年爭議不斷的關(guān)鍵性話(huà)題再次推到風(fēng)口浪尖。

　　“糖尿病前期”這樣一個(gè)醫生和患者耳熟能詳、天經(jīng)地義的詞匯，實(shí)際上卻存在著(zhù)根本性缺陷和太多困惑，無(wú)法得解。糖主就來(lái)深挖一下這個(gè)問(wèn)題的來(lái)龍去脈，梳理一下?tīng)幾h焦點(diǎn)、研究進(jìn)展和目前的困惑，在學(xué)術(shù)組織達成一致前，我們究竟該如何認識這個(gè)問(wèn)題呢？

　　困局一：“糖尿病前期”這個(gè)名稱(chēng)該廢除嗎？

　　糖尿病前期（Pre-diabetes）是一個(gè)概括性術(shù)語(yǔ)，也曾稱(chēng)為糖代謝異常，血糖異常升高但尚達不到2型糖尿病標準，是一種介于正常血糖和糖尿病之間可以干預的狀態(tài)。傳統的糖尿病前期包括三種狀態(tài)：糖耐量異常（IGT），空腹血糖受損（IFG）或兩者兼有。其發(fā)展成2型糖尿病的5年風(fēng)險為15-30%，10年風(fēng)險則達60%。其中10%的人已有視網(wǎng)膜病變，10%的人合并外周神經(jīng)病變。

　　識別糖尿病前期的目的，是希望通過(guò)生活方式或藥物干預，預防或延緩該人群發(fā)展成糖尿病，并希望早期預防慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展。

　　但2009年，由ADA、EASD和IDF召集的一個(gè)專(zhuān)家委員會(huì )（IEC）對糖尿病前期的名稱(chēng)提出強烈質(zhì)疑，建議廢除。理由是該名稱(chēng)會(huì )使人覺(jué)得這個(gè)“疾病”終究會(huì )發(fā)展為糖尿病，而達不到這個(gè)標準的人則不會(huì )發(fā)展為糖尿病。質(zhì)疑當然不是無(wú)中生有，糖尿病前期人群中一半以上10年內并不發(fā)生糖尿病。而血糖正常人群同樣也有糖尿病風(fēng)險，如血糖正常的代謝綜合征患者。

　　WHO和IDF曾推薦用“IntermediateHyperglycaemia”來(lái)替代“Prediabetes”。國內文獻一般將前者翻譯為“中間高血糖”，但糖主更傾向于翻譯為“臨界高血糖”。仁者見(jiàn)仁，智者見(jiàn)智吧，不做深入討論。然而ADA2010年指南并未理會(huì )此建議，由于其強大的影響力，糖尿病前期也就一如既往地被學(xué)術(shù)界使用著(zhù)。

　　我們不知幾大學(xué)術(shù)組織何時(shí)能就此達成一致，但無(wú)論如何這是個(gè)無(wú)法回避的問(wèn)題，如果一個(gè)詞匯本身就有缺陷，它涉及到的任何內容又有何意義呢？皮之不存，毛將焉附？

　　困局二：混亂的診斷標準如何統一？

　　在過(guò)去十幾年中，糖尿病前期的定義及診斷標準發(fā)生了多次變化，至今仍未達成一致。目前3個(gè)國際權威組織或專(zhuān)家組給出3個(gè)指標5個(gè)診斷標準，它們敏感性和特異性各不同，糖尿病發(fā)生和死亡風(fēng)險也不同，于是分別識別出交叉重疊的人群，非?；靵y，讓醫生無(wú)所適從。學(xué)者在交流相關(guān)問(wèn)題時(shí)，也分別用不同的定義和標準，使學(xué)術(shù)交流困難重重，亟需統一。

　　診斷標準的重大分歧：

　　糖耐量異常（IGT）：1979年~1997年，糖代謝異常一直等同于IGT，檢測方法是應用75g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）。美國國家糖尿病數據小組將糖尿病定義為負荷后2h血糖（2h-PG）>11.1mmol/L，IGT為7.8~11.1mmol/L。定義和標準至今未變。

　　空腹血糖受損（IFG）：ADA和WHO分別于1997年和1999年使用空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L作為糖尿病診斷標準，IFG則為FPG6.1-6.9mmol/L。2003年ADA又建議將IFG的低界值從6.1mmol/L降至5.6mmol/L。但該標準未得到WHO，中國CDS等組織的采納。

　　臨界HbA1c：HbA1c較OGTT簡(jiǎn)便易行、重復性好、依從性好且不受進(jìn)食及短期生活方式改變的影響。從2009年開(kāi)始，隨著(zhù)HbA1c檢測標準化的發(fā)展，將HbA1c>6.5%作為糖尿病第三條診斷指標得到國際認可。同時(shí)建議HbA1c>6.0%作為糖尿病前期的診斷標準。2010年ADA又將其降到5.7%，但這也并沒(méi)有得到其它國際組織的認可。鑒于中國HbA1c檢測的標準化程度不高，最新指南仍不推薦常規采用HbA1c診斷糖尿病，而僅限于部分有條件的醫院。

　　至此，糖尿病前期已經(jīng)包含了三個(gè)組分：IGT，IFG和臨界HbA1c。主要分歧在兩個(gè)指標上：一個(gè)是IFG診斷標準，ADA為FPG5.6~6.9mmol/L，而WHO為FPG6.0~6.9mmol/L；另一個(gè)是臨界HbA1c標準，ADA為5.7~6.4%，而IEC為6.0~6.4%。

　　診斷界值的確立方法：

　　究竟哪些標準是更合理的呢？要理解這個(gè)問(wèn)題，首先要明白診斷標準是如何確立的。公認的診斷界值確定方法是根據血糖水平（FPG、2h-PG或HbA1c）與糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率的關(guān)系來(lái)確定的。當血糖水平升高到某水平時(shí)，視網(wǎng)膜病變陡然升高的節點(diǎn)即為診斷界值。

　　不同人群血糖指標與視網(wǎng)膜病變發(fā)生率（A：Pima印第安人；B：埃及人；C：40-74歲美國人）

　　一個(gè)有價(jià)值的糖尿病前期的診斷標準應該是臨床相關(guān)性，敏感性和特異性俱佳。被糖尿病前期的個(gè)體與正常人相比應該有顯著(zhù)升高的糖尿病發(fā)病及死亡風(fēng)險。如果標準過(guò)高，將不夠敏感，可能漏過(guò)一些高危人群，即假陰性率升高；而如果標準過(guò)低，則不夠特異，可能會(huì )將一些低風(fēng)險人群誤納入進(jìn)來(lái)，即假陽(yáng)性率升高。

　　診斷標準的爭論：

　　ADA將IFG的界值降至5.6mmol/L的主要目的是增強對糖尿病風(fēng)險的預測效力，并增加通過(guò)簡(jiǎn)單FPG檢測來(lái)識別IGT的能力。但WHO對此并不接受并表示擔憂(yōu)，因為這樣會(huì )使得糖尿病前期患病率提高近一倍，但這些人中相當一部分并不能從醫學(xué)干預中獲益而徒增恐慌。中國指南的IFG標準一直參考WHO標準而未采用ADA標準，原因是“目前對空腹血糖在5.6-6.0mmol/L人群發(fā)生大血管病變的危險性是否明顯增加尚缺乏充分的證據。”從后面的分析可以看出，這是個(gè)英明的決定。

　　2010年ADA將糖尿病前期的HbA1c診斷臨界值從6.0%降至5.7%，理由是：一項系統性回顧顯示，HbA1c在5.0-6.5%的范圍內，其糖尿病發(fā)生率呈陡直上升。一項大型前瞻性研究及美國國家數據庫(NHANES1999-2006)分析顯示，HbA1c5.7%有40~66%的敏感性和81~91%的特異性來(lái)識別IFG（FPG5.6mmol/L）或IGT。因此HbA1c5.7%盡管敏感性較低但特異性較高，有更高的預測價(jià)值。

　　ADA先后將糖尿病前期FPG和HbA1c標準下調，大大增加了診斷敏感性，使糖尿病前期人群擴大了2~3倍，引發(fā)“糖尿病大流行”，僅在中國就有50.1%（4.93億）的18歲以上成年人屬于糖尿病前期，而美國1/3的成人及一半≥65歲的人群處于糖尿病前期，總人數也達8600萬(wàn)。

　　糖尿病前期血糖檢測結果的可重復性差也是導致診斷率高原因之一，因為其診斷有高低兩個(gè)界點(diǎn)，大大降低了可重復性。單次FPG及75gOGTT結果的可靠性只有50%。而如果出現不同日期結果的差異，該如何診斷呢？目前并沒(méi)有明確的指導。

　　因此，糖尿病前期的ADA標準很容易造成臨床診療的混亂。HbA1c和IFG界值的降低及可重復性差、5個(gè)標準診斷結果的交叉重疊，創(chuàng )造了一個(gè)特征含糊而異質(zhì)性很高的糖代謝異常的龐大群體。無(wú)論是否結合藥物治療，為每一個(gè)符合標準診斷的患者提供個(gè)體化的生活方式指導，都會(huì )給醫療服務(wù)帶來(lái)難以承擔的壓力。

　　為期10年的ARIC研究最近發(fā)表，比較了五種診斷標準對于糖尿病發(fā)生和死亡風(fēng)險的預測價(jià)值。研究結果非常有意義：

　　WHO的FPG標準（6.1-6.9mmol/L）和ADAHbA1c標準（5.7-6.4%）特異性強，有較高的改善心血管結局和死亡風(fēng)險的預測應用價(jià)值。

　　ADA的FPG標準（5.6-6.9mmol/L）的特異性差，比WHO標準的診斷率高3倍多（38%vs11%），而這些人糖尿病風(fēng)險和死亡風(fēng)險并不高。

　　經(jīng)過(guò)OGTT繁瑣過(guò)程的2h-PG與FPG標準相比，并沒(méi)有表現出顯著(zhù)的預測優(yōu)勢。

　　總之，在診斷標準達成一致之前，糖主不敢妄自菲薄推薦哪個(gè)標準。但從研究證據看，ADA的IFG標準最有爭議，需要重新考量。在臨床實(shí)踐中，選擇哪個(gè)標準取決于篩查目的。長(cháng)期有效性，花費，資源可及性及每項指標的優(yōu)劣勢都需要考量。

　　困局三：生活方式干預，可以預防糖尿病嗎？

　　研究一致顯示，生活方式干預是延緩IGT向T2DM發(fā)展的最有效措施，通過(guò)減輕體重改善胰島素抵抗，可以有效延緩糖尿病進(jìn)展并改善血脂及血壓。中國大慶研究、芬蘭DPS研究和美國DPP研究三項針對IGT人群的大型臨床研究均發(fā)現，嚴格的生活方式干預可減輕體重5kg以上，改善胰島素敏感性30%，使糖尿病風(fēng)險降低40%-60%。

　　該獲益的持續性如何是另一個(gè)重要問(wèn)題。大慶研究顯示，生活方式干預6年較對照組降低糖尿病發(fā)生率51%，隨后14年中即使不再干預，仍能降低43%。芬蘭DPS研究顯示，4年的積極干預后，13年隨訪(fǎng)可以達到長(cháng)期延緩糖尿病的效果。美國DPP研究中，非干預組和二甲雙胍組在延長(cháng)期都接受生活方式干預10年，糖尿病發(fā)生率降至和生活方式組一樣了，但累積發(fā)生率仍高于后者。因此，生活方式干預延緩IGT向T2DM轉化的益處是可以長(cháng)期維持的。

　　在單純IFG的人群，并沒(méi)有臨床研究支持嚴格的生活方式可以明顯延緩糖尿病發(fā)生。

　　干預后的體重反彈現象值得關(guān)注。如DPP研究結束一段時(shí)間后，生活方式干預組體重又反彈了?，F實(shí)生活中，無(wú)論生活方式還是藥物干預，即使維持體重減輕5%的“小目標”也是極其難以實(shí)現的。而芬蘭研究中，有40~60%的成功減肥者仍然進(jìn)展為糖尿病。因此，單純生活方式干預對于預防糖尿病是不充分的。

　　DPP研究中的長(cháng)期體重變化

　　要點(diǎn)小結：

　　生活方式干預的作用是將IGT人群糖尿病發(fā)病延緩2-3年，但不能完全阻止其發(fā)生；從病理生理機制上講，盡管生活方式改變可以減輕胰島素抵抗繼而減少對β細胞的傷害，但并不能使其功能維持或逆轉；

　　在實(shí)際生活中，生活方式干預以減輕體重是一件困難巨大的事情，長(cháng)期依從性差，且體重反彈幾乎不可避免；

　　沒(méi)有證據支持生活方式干預對單純IFG人群的糖尿病延緩或預防作用。

　　困局四：藥物治療，可以預防糖尿病嗎？

　　二甲雙胍

　　歷時(shí)2.8年的美國DPP研究發(fā)現，1700mg/d二甲雙胍可以使IGT人群糖尿病發(fā)病率下降31%，但并不能阻止糖尿病的發(fā)生，只是將其延緩了2年左右。與生活方式干預一樣，二甲雙胍不能抑制β細胞功能的減退，因此在起始階段效果良好，但長(cháng)期治療會(huì )出現“繼發(fā)性失效”。

　　噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs）

　　DREAM研究和ActosNow研究分別顯示，羅格列酮或吡格列酮可以降低IGT向T2DM轉化率達60~70%，但TZDs有水鈉潴留、體重增加、心衰和骨折等風(fēng)險而使用受限。

　　α-葡萄糖苷酶抑制劑（AGI）

　　STOP-NIDDM研究中，阿卡波糖100mgtid對IGT人群治療三年，DM發(fā)生率顯著(zhù)降低25%（32%vs安慰劑42%），并增加了IGT逆轉為NGT的比例。但研究的病例數和時(shí)限都表明其證據等級不高，可重復性存疑。

　　GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）

　　GLP-1RA在T2DM患者中有降糖、低血糖少、減肥及改善β細胞功能等作用。在一項肥胖但無(wú)糖尿病的人群中進(jìn)行的研究發(fā)現，利拉魯肽可使61%的患者體重下降5%，并使其中31%的IGT人群糖尿病發(fā)病率降低達84~96%。但目前并無(wú)充分證據支持GLP-1RA可以延緩或預防糖尿病前期人群向糖尿病進(jìn)展。一周一次注射的超長(cháng)效GLP-1RA可能可以作為肥胖的糖尿病前期人群的治療選擇之一。

　　當藥物停用后，這些效果還能維持嗎？其降糖作用是否可能掩蓋了部分已發(fā)展為糖尿病的患者呢？藥物治療后的洗脫發(fā)現，二甲雙胍的糖尿病延緩效果有75%在停藥后得到維持，而羅格列酮和阿卡波糖則在停藥后效果消失。

　　困局五：干預糖尿病前期能預防慢性并發(fā)癥嗎？

　　多數研究提示糖尿病前期人群與微血管并發(fā)癥風(fēng)險升高相關(guān)，但心血管風(fēng)險的證據不足，而對預防是否有微血管及大血管的長(cháng)期獲益也是有爭議的。

　　微血管病變：綜合多項研究結果，糖尿病前期人群中有10%合并至少一種微血管病變，而生活方式干預可以降低嚴重視網(wǎng)膜病變發(fā)生率，但不能降低其它微血管病變（如神經(jīng)病變及腎?。?，這在大慶研究20年隨訪(fǎng)和CDQDPS研究中得到證實(shí)。

　　大血管病變（CVD）：ARIC研究和一項薈萃分析證實(shí)，糖尿病前期人群輕度升高CVD風(fēng)險。但除了大慶研究23年隨訪(fǎng)和一項非隨機Malmo預防項目外，多數大型研究如芬蘭研究、DPP研究、歐洲ADDITION研究等都未發(fā)現生活方式干預降低IGT人群CVD風(fēng)險。原因可能是無(wú)法將代謝綜合征的復雜影響排除，以及該人群CVD風(fēng)險并不高、事件數少而難以達到一致結果。

　　困局六：過(guò)度診斷和過(guò)度治療的風(fēng)險

　　ADA在缺少充分證據的情況下，對糖尿病前期給出了非常激進(jìn)的診斷標準和干預措施推薦。有些專(zhuān)家對此表示擔憂(yōu)，認為這極易導致過(guò)度診斷和過(guò)度治療，而無(wú)法將有限的醫療資源分配到真正需要的患者身上。如Yudkin和Montori兩教授在2014年BMJ文章中指出：

　　ADA新標準使糖尿病前期人群擴大了2~3倍，但目前并沒(méi)有證據顯示，給按新標準診為“糖尿病前期”的龐大人群以早期干預能帶來(lái)獲益。

　　診斷指標的可重復性問(wèn)題：糖尿病前期的診斷需高低兩個(gè)界點(diǎn)，可重復性?xún)H約50%。

　　ADA標準很容易造成臨床診療的混亂：對于一個(gè)特征模糊而異質(zhì)性很高的糖代謝異常的龐大群體提供個(gè)體化的生活方式指導，將占用本應放在糖尿病患者或極高危人群上的資源。

　　為何要將注意力集中在這些糖尿病前期人群身上，而忽視那些同樣可以從健康的生活方式指導中獲益的其它人群（如代謝綜合征患者）呢？

　　是否值得所有IGT人群長(cháng)時(shí)間服用可能帶來(lái)明顯副作用的藥物呢？將糖尿病治療藥物提前服用，有多大價(jià)值？

　　核心總結

　　糖尿病前期的名稱(chēng)容易造成誤解，多個(gè)學(xué)術(shù)組織和專(zhuān)家呼吁進(jìn)行重新確定。

　　ADA出臺的新的診斷標準與其它標準有顯著(zhù)差異，大大擴大了糖尿病前期人群數量，易造成過(guò)度診斷和過(guò)度治療，造成心理恐慌，給臨床實(shí)踐造成混亂，造成有限社會(huì )資源的不合理分配。診斷標準亟需統一。

　　在高風(fēng)險的糖尿病前期人群中，應該開(kāi)始以飲食調節和增加運動(dòng)為主的生活方式干預延緩向糖尿病進(jìn)展，這是干預的基礎。

　　對高風(fēng)險的IGT人群，藥物治療應在生活方式干預效果或依從性不佳的前提下慎重選擇：二甲雙胍得到ADA推薦在特定高風(fēng)險人群中使用，但未獲得FDA批準的適應癥；阿卡波糖盡管在中國有適應癥，但證據等級較低；TZDs對糖尿病前期延緩效果更強，但副作用大；GLP-1RA在糖尿病前期的肥胖患者中使用可能獲益。

　　無(wú)論生活方式還是藥物干預，針對的基本都是胰島素抵抗，而非針對β細胞功能減退這一根本缺陷，這是它們作用不夠持久性的重要原因。

　　沒(méi)有證據證實(shí)對IFG人群的早期干預對糖尿病及其并發(fā)癥的預防有益。

　　推薦健康的生活方式應不僅僅局限于糖尿病前期人群，應該擴展到整個(gè)社會(huì )，因為這對健康人或肥胖、CVD、代謝綜合征等慢性疾病患者都能來(lái)明顯獲益。