惡性淋巴瘤（以下簡(jiǎn)稱(chēng)淋巴瘤）是一組起源于造血淋巴組織的惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類(lèi)。每年我國大約有10萬(wàn)例新發(fā)淋巴瘤患者，且每年仍以較高的速度遞增，已經(jīng)成為中國人健康的重大殺手。

　　淋巴瘤治療現狀

　　HL占淋巴瘤的9%～10%，在我國主要為年輕患者。近三十年來(lái)HL的發(fā)病率呈現穩定緩慢上升的趨勢。NHL發(fā)病率高于HL，過(guò)去的20年NHL患者的中位年齡在升高。老年NHL患者可能患有嚴重的合并癥（如冠心病、糖尿病等），使治療的選擇更加復雜。

　　多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種以骨髓中漿細胞異常增生并產(chǎn)生克隆性免疫球蛋白以及骨骼破壞為特征的惡性腫瘤性疾病，發(fā)病率居血液腫瘤的第3位，僅次于白血病、淋巴瘤。我國MM的中位發(fā)病年齡為60歲。隨著(zhù)對骨髓瘤細胞生物學(xué)特性的認識不斷深入，新型靶向藥物聯(lián)合傳統化療的應用使MM治療有效率得以提高，生存期逐漸延長(cháng)。

　　淋巴瘤的治療

　　HL常用一線(xiàn)治療方案為ABVD方案，治療效果較好，遠期生存率也比較高，到目前治愈率可達80%以上。NHL常用一線(xiàn)治療方案為CHOP及類(lèi)CHOP方案，B細胞淋巴瘤CHOP±R方案的10年生存率可達68%，部分患者可達到臨床治愈，而T/NK細胞淋巴瘤整體預后相對較差。

　　研究表明化療強度是影響化療效果的預測因素，對于接受CHOP方案治療的患者，劑量強度在中位平均劑量以上患者的5年生存率優(yōu)于中位平均劑量以下患者，但這種獲益在聯(lián)合利妥昔單抗以后似乎變得不太明顯。

　　事實(shí)上，隨著(zhù)淋巴瘤治愈率明顯提高，治療時(shí)首要考慮的因素往往是平衡療效與如何減少其長(cháng)期治療的毒性，尤其是年輕患者與老年患者。在淋巴瘤的治療中，繼發(fā)性癌癥、心臟損傷、甲狀腺功能減退和生育功能障礙是患者長(cháng)期生存較嚴重的遲發(fā)性不良反應，尤以心臟損傷為重。而在誘發(fā)心臟損傷的因素中，縱隔放療和蒽環(huán)類(lèi)藥物化療是發(fā)生心臟疾病的最高危險因素；患者在初期可能無(wú)明顯癥狀，但這種心臟毒性通常在治療結束5～10年后方表現出來(lái)，并且心衰一旦發(fā)生，目前尚無(wú)有效救治手段。對于左心室功能不全的彌漫大B細胞淋巴瘤或老年虛弱患者，需要充分評估蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性。

　　MM的治療

　　目前，MM尚不能治愈，幾乎所有MM患者最終將復發(fā)，且復發(fā)的間隔會(huì )越來(lái)越短。因此，控制疾病進(jìn)展和延長(cháng)患者生存至關(guān)重要。此外，由于復發(fā)患者的基線(xiàn)情況復雜，對化療耐受性好是治療得以繼續的保障，因此在選擇方案時(shí)需要更多地平衡療效和耐受性。傳統化療主要是含蒽環(huán)類(lèi)藥物的VAD方案。但隨著(zhù)蛋白酶體抑制劑以及免疫調節劑等新藥的出現，MM患者的緩解率明顯提高；以阿霉素為代表的傳統細胞毒藥物與之聯(lián)合具有協(xié)同作用，能進(jìn)一步提高患者的緩解率和延長(cháng)患者的生存。對于合并有髓外漿細胞瘤浸潤的骨髓瘤患者，有研究表明應用含聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素（PLD）聯(lián)合新藥化療方案的有效率可達50%以上，且不良反應可以耐受，未增加心臟和腎臟的毒性，為伴髓外浸潤的患者提供了一個(gè)可選擇的治療策略。

　　總而言之，無(wú)論是淋巴瘤，還是MM，化療均為最重要的治療手段，其一線(xiàn)化療方案大多數為多藥聯(lián)合方案。其中，傳統細胞毒藥物———蒽環(huán)類(lèi)藥物因其出色的療效，目前仍然廣泛應用于淋巴瘤和MM治療。

　　傳統蒽環(huán)類(lèi)藥物

　　蒽環(huán)類(lèi)藥物療效肯定，但以嚴重的心臟毒性而著(zhù)稱(chēng)。多數患者在給藥后較快發(fā)生心肌損傷，且隨著(zhù)時(shí)間的延長(cháng)愈加明顯。有文獻顯示，傳統蒽環(huán)類(lèi)藥物的慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)；但研究表明低劑量傳統蒽環(huán)類(lèi)藥物也可能引起心臟毒性，一些接受低劑量阿霉素治療的患者在長(cháng)期隨訪(fǎng)時(shí)發(fā)現有心功能的異常。

　　另有研究表明，蒽環(huán)類(lèi)藥物累積治療劑量在250mg/m2以上者，嚴重心臟疾病發(fā)病率是未用蒽環(huán)藥物治療者的2～5倍，處于生長(cháng)發(fā)育期的兒童和青少年腫瘤患者在接受蒽環(huán)類(lèi)藥物治療時(shí)面臨更大的心臟疾病風(fēng)險。越來(lái)越多的研究證實(shí)，傳統蒽環(huán)類(lèi)藥物對心臟的器質(zhì)性損害從首次應用時(shí)就有可能出現，呈進(jìn)行性加重，且不可逆。鑒于傳統蒽環(huán)類(lèi)藥物嚴重的遠期心臟毒性，從患者長(cháng)期獲益考慮，對于可以獲得長(cháng)期生存的患者均需要更加關(guān)注蒽環(huán)類(lèi)藥物的遠期心臟毒性。選用幾乎無(wú)心臟毒性的新型蒽環(huán)類(lèi)藥物—PLD，不失為一種更好的選擇。

　　新型蒽環(huán)類(lèi)藥物-PLD

　　有對比性研究提示，作為轉移性乳腺癌的一線(xiàn)治療藥物，PLD（50mg/m2，4周1次）與阿霉素（60mg/m2，3周1次）表現出相同的有效性，同時(shí)又能明顯降低心臟毒性的危險性，降低脫發(fā)、惡心和嘔吐的發(fā)生率。

　　NCCN指南對PLD在淋巴瘤和MM治療中的推薦

　　淋巴瘤

　　彌漫性大B細胞淋巴瘤

　　推薦R-CDOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+PLD+長(cháng)春新堿+潑尼松）作為彌漫性大B細胞淋巴瘤伴左心功能不全患者的一線(xiàn)治療方案之一；PLD在彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床治療上取得了較好的治療效果。

　　蕈樣肉芽腫/SezaRy綜合征（MF/SS）

　　指南指出，PLD、吉西他濱可作為治療MF/SS的一線(xiàn)治療方案之一，包括PLD、吉西他濱、HDAC抑制劑和普拉曲沙（低劑量或標準劑量）。

　　復發(fā)或難治性HL

　　推薦GVD方案為復發(fā)或難治性HL二線(xiàn)化療方案之一。

　　MM

　　DVD方案（PLD+長(cháng)春新堿+地塞米松）為MM初治方案之一；PD方案作為難治/復發(fā)MM一線(xiàn)治療一項針對復發(fā)、難治性MM。

　　PLD在中國患者中的臨床研究

　　朱軍、高玉環(huán)等開(kāi)展的臨床研究“多美素、環(huán)磷酰胺、長(cháng)春新堿、潑尼松（CDOP）±利妥昔單抗治療老年或患有心血管疾病的彌漫大B細胞淋巴瘤”現已入組171例。數據顯示，老年患者的療效并未受年齡影響，與標準CHOP±R方案的療效相當，與國外類(lèi)似的臨床研究結果相似。多美素常見(jiàn)不良反應有骨髓抑制、黏膜炎、手足綜合征、胃腸道反應、輸注反應以及心臟毒性等。該研究結果證實(shí)多美素替代標準CHOP方案中的蒽環(huán)類(lèi)藥物治療初治DLBCL的療效顯著(zhù)，不良反應明顯降低。

　　楊清明等改良MOPP方案，用多美素替代甲基芐肼治療復發(fā)難治霍奇金淋巴瘤。研究結果表明，MVDP方案治療難治復發(fā)HL是有效而安全的，尚需開(kāi)展長(cháng)期隨訪(fǎng)以了解患者的長(cháng)期生存受益和遠期不良反應情況。

　　王昭等采用DEP方案（多美素+依托泊苷+甲強龍）作為難治復發(fā)HLH的挽救方案。該研究結果顯示，DEP方案是一種有效的用于難治性HLH的挽救治療方案，可能成為誘導治療向病因治療過(guò)渡的橋梁。目前一項關(guān)于DEP方案挽救治療成人HLH的多中心、前瞻性、隨機對照研究正在進(jìn)行中，以期進(jìn)一步論證DEP方案的有效性、安全性。

　　PLD的使用劑量

　　PLD是更安全的蒽環(huán)類(lèi)藥物，在降低心臟毒性方面以及增加患者耐受性方面已經(jīng)得到公認。但是國際上還沒(méi)有關(guān)于PLD最佳劑量的臨床研究，特別是在聯(lián)合化療方案中。因為PLD與傳統阿霉素體內分布與代謝發(fā)生了根本性改變，二者沒(méi)有標準換算關(guān)系，導致不能根據傳統阿霉素的用量換算PLD的用量。

　　為了探索PLD聯(lián)合治療的最佳劑量，郭曄、曹軍寧等設計了劑量爬坡試驗。數據顯示，在聯(lián)合環(huán)磷酰胺、長(cháng)春新堿和強的松的治療方案中，多美素的最大耐受劑量推薦40mg/m2。

　　PLD的臨床應用

　　對于下述患者，可用PLD替代傳統化療方案中的阿霉素：（1）體力狀態(tài)評分較差患者（ECOG≥2）；（2）器官功能低下，紐約心臟協(xié)會(huì )（NYHA）評分認定Ⅱ級以下（尤其是伴有左心室功能不全的患者或具有心臟毒性風(fēng)險高危因素）的患者；（3）≥60歲的老年患者；（4）要注意遠期毒性反應及需要保護心臟功能的兒童和青少年患者；（5）評估可以獲得長(cháng)期生存、需注意遠期心臟毒性對未來(lái)生活影響的患者；（6）伴有髓外腫塊的患者；（7）根據患者意愿，對生活質(zhì)量要求較高者，特別要求保留頭發(fā)的患者。

　　淋巴瘤

　　用于NHL的R-CHOP方案：PLD30～40mg/m2，iv（＞1h），第1天；環(huán)磷酰胺750mg/m2，iv，第1天；長(cháng)春新堿1.4mg/m2，iv，第1天；潑尼松100mg/d，口服，第1～5天；利妥昔單抗375mg/m2，iv，第0天；q3w。

　　用于復發(fā)HL的GVD方案：PLD15mg/m2，iv（＞1h），第1、8天；吉西他濱1000mg/m2，iv，第1、8天；長(cháng)春瑞濱20mg/m2，iv，第1、8天；q3w。

　　用于復發(fā)HL的MVPD方案：鹽酸氮芥6mg/m2（最大劑量10mg），第1、8天；PLD15mg/m2（最大劑量30mg），第1、8天；長(cháng)春地辛2.5mg/m2（最大劑量4mg），第1、8天；潑尼松1mg/kg，第1～10天；q4w。

　　用于皮膚T細胞淋巴瘤：PLD20～40mg/m2，iv（＞1h），第1天；q3w。

　　用于HLH挽救治療的DEP方案：PLD25mg/m2，iv，第1天；依托泊苷100mg/m2，第1天，每周1次；甲強龍15mg/kg，第1-3天，2mg/kg，第4-6天，1mg/kg，第7-10天，0.75mg/kg，第11-14天，0.5mg/kg，第15-21天，0.4mg/kg，第22-28天；q4w。

　　MM

　　DVD方案：PLD30～40mg/m2，iv（＞1h），第1天；長(cháng)春新堿1.4mg/m2，iv，第1天；地塞米松40mg/d，口服，第1～4天；q4w。

　　PD方案：PLD30～40mg/m2，iv（＞1h），第1或第4天；硼替佐米1.3mg/m2，第1、4、8、11天，iv。PDD方案：PLD30～40mg/m2，iv（＞1h），第1或第4天；硼替佐米1.3mg/m2，iv，第1、4、8、11天；地塞米松20～40mg，口服，第1、2、4、5、8、9、11、12天。

　　TDD方案：PLD30～40mg/m2，iv（＞1h），第1或第4天；沙利度胺100mg/d，口服；地塞米松20～40mg，口服，第1、2、4、5、8、9、11、12天。

　　其他方案：PLD30～40mg/m2，iv（＞1h），第1或第4天；其他非蒽環(huán)類(lèi)藥物。

　　PLD的使用方法、注意事項及不良反應處理

　　使用方法

　　根據推薦劑量和患者的體表面積確定PLD的使用劑量，使用5%葡萄糖注射液稀釋。取用PLD時(shí)應嚴格謹慎并戴手套；不得與其他藥物混合使用。因阿霉素由肝臟代謝和經(jīng)膽汁排泄，肝功能不全患者的PLD給藥量要減少；血清膽紅素12～30mg/L者用常用劑量1/2，血清膽紅素＞30mg/L者用常用劑量1/4。腎功能不全患者無(wú)需調整PLD的使用劑量。PLD起始給藥速率應不大于0.3mg/min，若10～30min無(wú)不良反應，剩余藥物可在60min內給藥完畢。對PLD有滴注反應的患者，應進(jìn)行如下調整：總劑量的5%應在開(kāi)始的15min緩慢滴注，若患者可以耐受且無(wú)反應，接下來(lái)15min的滴注速度可以加倍；若仍可耐受，滴注可以在之后的1h內完成，總滴注時(shí)間為90min（前10min內滴速5～10滴/min）?？梢栽诘巫⒅邦A防性使用地塞米松或抗組胺類(lèi)藥物。

　　不良反應處理

　　主要不良反應包括黏膜炎、PPE、胃腸道反應、超敏反應、骨髓抑制以及心臟毒性，其中骨髓抑制最常見(jiàn)；黏膜炎和PPE是PLD的主要劑量限制毒性。

　　心臟損害：PLD使用前及治療期間應定期復查心電圖QRS復合波、超聲心動(dòng)圖或多孔動(dòng)脈造影術(shù)。

　　骨髓抑制：每次PLD用藥前必須檢測血細胞計數。當中性粒細胞計數＜1000/mm3時(shí)，可同時(shí)加用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。

　　PPE：一般患者在PLD治療≥6周會(huì )出現這種反應。該反應與PLD劑量和用法有關(guān)，通過(guò)延長(cháng)給藥間期1～2周或減量后得以緩解。多數患者1～2周后會(huì )消除，可使用糖皮質(zhì)激素及多種維生素。極少數嚴重患者可能需要停藥。

　　口腔黏膜炎：不影響治療，無(wú)需調整劑量，可以在化療過(guò)程中服用維生素C、維生素B2和維生素B6；當影響患者飲食能力時(shí)，可延長(cháng)給藥間期。

　　結語(yǔ)

　　傳統蒽環(huán)類(lèi)藥物目前依然廣泛地用于治療各種血液淋巴系統惡性腫瘤，可以與其他化療藥物及分子靶向藥物聯(lián)合應用，其骨髓抑制和心臟毒性等不良反應嚴重限制了臨床應用。PLD的心臟毒性、骨髓抑制、脫發(fā)等不良反應較傳統蒽環(huán)類(lèi)藥物顯著(zhù)降低，是傳統蒽環(huán)類(lèi)藥物的良好替代。