2017年3月3日，第十四屆中國肺癌高峰論壇在廣州召開(kāi)。本屆大會(huì )以“精準與聯(lián)合：共譜免疫治療新樂(lè )章”作為主題，分為四個(gè)篇章，分別為：肺癌免疫治療應用篇、肺癌免疫治療探索篇、肺癌免疫治療2.0展望篇及肺癌免疫治療共識篇。

　　在壓軸的一章中，本屆大會(huì )執行主席、廣東省肺癌研究所、廣東省人民醫院吳一龍教授以“免疫治療：混沌、曙光、探索”為題，對整場(chǎng)大會(huì )進(jìn)行了總結，介紹了會(huì )前所進(jìn)行的中國肺癌高峰論壇網(wǎng)絡(luò )調查問(wèn)卷結果，并根據結果總結出主要的幾大問(wèn)題，發(fā)布了與之相關(guān)的5項共識。

　　正本清源，強調肺癌免疫治療的狹義概念

　　什么是肺癌的免疫治療？

　　之所以提出這一問(wèn)題，在于目前臨床醫生及患者均對肺癌免疫治療概念存在一定程度的誤讀、誤解與誤用。吳教授表示，如果要精準地開(kāi)展免疫治療，使其能真正惠及患者，那么首要的任務(wù)就是正本清源，明確肺癌免疫治療的定義。

　　吳教授介紹，廣義的免疫治療包括作用于免疫系統本身的主動(dòng)免疫及以免疫機制為基礎直接作用于腫瘤的被動(dòng)性免疫（過(guò)繼性）治療。目前所指的肺癌免疫治療，特指免疫檢查點(diǎn)（check－point）抑制劑［包括：細胞毒T淋巴細胞抗原－4（CTLA-4）或程序性死亡受體1（PD1）抑制劑及程序性死亡受體配體－1（PD-L1）抑制劑］治療，為調節T細胞功能的主動(dòng)免疫。

　　根據現有的國際及國內臨床證據，為了避免誤導，大會(huì )形成了第一條共識：

　　目前肺癌的免疫治療特指check－point抑制劑治療

　　謹慎選擇，強調有選擇地使用免疫治療

　　Check－point抑制劑能否用于驅動(dòng)基因陽(yáng)性的肺癌？

　　2015年的肺癌論壇中，吳教授率先將肺癌分為“聰明的”及“愚蠢的”。在本次大會(huì )上，吳教授結合近期研究結果，將“聰明與愚蠢”的肺癌概念進(jìn)行“升級”。吳教授將驅動(dòng)基因驅動(dòng)的的肺癌定義為“愚蠢的”，而將“驅動(dòng)基因不明”的肺癌定義為聰明的。根據目前已有的研究數據，免疫治療（PD1/PD-L1抑制劑）在EGFR突變（愚蠢的肺癌）的患者中并無(wú)顯著(zhù)獲益。

　　根據目前的研究數據，為了指導臨床明智地使用免疫治療，避免因盲目使用而導致的經(jīng)濟、資源及人力的浪費，大會(huì )形成了第二條共識：

　　Check－point抑制劑目前不推薦用于驅動(dòng)基因陽(yáng)性的患者

　　合理篩選，優(yōu)化治療效價(jià)比，為患者提供最合適的抗腫瘤治療

　　免疫治療，選擇還是不選擇患者？

　　對于“如何有效篩選出能夠從免疫治療獲益的人群”以及“PD-L1的表達水平能否預測患者療效”這些問(wèn)題，學(xué)界一直未能形成定論。

　　2017年1月19日，《自然》（Nature）雜志發(fā)表的一篇綜述，提出了一種全新的免疫腫瘤分類(lèi)，以腫瘤為中心，將其分為三種表型，分別為免疫炎癥型（theinflamedphenotype）、免疫豁免型（immune－excludedphenotype）及免疫沙漠型（immune－desertphenotype）。這一新的分型為臨床根據免疫治療篩選患者帶來(lái)了希望。而目前對于肺癌免疫治療，最常用的療效預測物仍是PD-L1的表達水平。然而，由于技術(shù)上的局限，PD-L1表達水平在臨床應用中存在以下技術(shù)陷阱：①試劑的敏感性和結果的解釋?zhuān)虎跇吮镜牧亢唾|(zhì)（保存時(shí)間和方法）；③某些腫瘤僅表現為小灶性PD-L1表達；④鱗癌和非鱗癌存在很大的不同；⑤腫瘤細胞或微環(huán)境（如T細胞）PD-L1的不同意義；⑥免疫系統的動(dòng)態(tài)變化：PD-L1空間和時(shí)間表達的異質(zhì)性。

　　另一方面，治療效價(jià)比（cost－effectiveness），即抗腫瘤治療的價(jià)值，在學(xué)界內的關(guān)注度逐年增長(cháng)。從2014年開(kāi)始到去年，ASCO和ESMO都提出了腫瘤藥物治療的“價(jià)值框架評分系統”。這一系統，不單單只評估抗腫瘤治療的療效，而是結合多維因素（包括患者經(jīng)濟能力、個(gè)人意愿、醫療保險覆蓋情況等），聚焦治療的綜合價(jià)值，力求為患者提供“最適治療”。而日本與美國的資料顯示，對于免疫治療的cost－effectiveness顯示，對患者不加選擇時(shí)，治療獲益<20%，而進(jìn)行選擇后，治療獲益可達約49％。

　　因此，綜合考慮肺癌的最新免疫分型、免疫標志物檢測的技術(shù)陷阱及免疫治療的cost－effectiveness，大會(huì )形成了第三條共識：

　　選擇患者能更好滿(mǎn)足腫瘤治療價(jià)值策略

　　敲響警鐘，免疫治療相關(guān)的毒性事件不容小覷

　　我們熟悉免疫治療的毒副作用了嗎？

　　近年來(lái)，由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑在療效方面取得的驕人成績(jì)，其在安全性方面的隱憂(yōu)并未得到足夠關(guān)注。根據已發(fā)布的研究，免疫治療導致的相關(guān)性不良事件（AE）可發(fā)生于人體各個(gè)部位。另外，一小部分患者接受免疫治療后甚至會(huì )出現腫瘤加速進(jìn)展的現象，即患者在免疫治療后的腫瘤生長(cháng)率是治療前的兩倍以上，被稱(chēng)為HyperProgressiveDisease（HPD）。而且，還有罕見(jiàn)的靜坐不能（Akathisia），危險性極高的致死性心肌炎、急性間質(zhì)性肺炎及急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等，均值得臨床警惕。

　　因此，結合現有關(guān)于免疫治療不良反應的數據，大會(huì )形成了第四條共識：

　　需高度重視Check-point抑制劑的毒副作用，對于PS-2，高齡（>65歲）的肺癌患者需慎用

　　迎擊耐藥，防患未然

　　免疫治療可能出現耐藥嗎？

　　免疫治療的耐藥，目前被分為3大類(lèi)：①原發(fā)耐藥（primaryresistance）；②適應性耐藥（adaptiveimmuneresistance）；③獲得性耐藥（acquiredresistance）。另外，exhaustedT細胞的表觀(guān)遺傳穩定性限制了PD1抑制劑的治療持久性。

　　面對耐藥困境，吳教授指出，應該積極探索可能克服耐藥的策略。對此，吳教授也提供了以下思路：①探索其他可替代的標志物；②探索從單一標志物到多個(gè)標志物聯(lián)合的綜合評價(jià)的可能；③建立中國患者數據庫，提供高質(zhì)量的臨床證據；④進(jìn)一步探索免疫聯(lián)合治療策略；⑤探索基于PD-L1表達即腫瘤浸潤性淋巴細胞狀態(tài)制定治療策略。

　　綜上，大會(huì )形成第5條共識：

　　需探索克服免疫治療耐藥的策略

　　在演講最后，吳教授對共識進(jìn)行了總結。

　　《中國醫學(xué)論壇報》編輯在會(huì )后針對共識對吳教授進(jìn)行了現場(chǎng)采訪(fǎng)，并將吳教授的訪(fǎng)談內容整理成文，以饗讀者。

　　請您為我們簡(jiǎn)要介紹此次關(guān)于免疫治療共識發(fā)布的背景。

　　吳一龍教授

　　首先，需要理清，共識與指南存在區別，指南的制定對證據的要求很高，而在高質(zhì)量證據較為有限時(shí)，則可通過(guò)領(lǐng)域內的專(zhuān)家和學(xué)科帶頭人的臨床經(jīng)驗，針對具體臨床問(wèn)題，進(jìn)行討論、爭鳴，最后形成共識，以規范臨床治療或改變臨床實(shí)踐。

　　追溯免疫治療的歷史，近幾年隨著(zhù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現，發(fā)展呈“燎原之勢”，但我們前幾年大會(huì )的主題均未選擇免疫治療，原因就在于，相關(guān)的研究證據太少，討論時(shí)機還未成熟。但今年，隨著(zhù)國際數項重磅免疫研究數據的發(fā)布，引發(fā)了臨床實(shí)踐的變革，而且，目前我國國內有十幾項免疫治療相關(guān)的研究正在進(jìn)行，將為我們提供出有力的數據，進(jìn)一步規范臨床。因此，我們將免疫治療選為本次大會(huì )的主題，同時(shí)也調研免疫治療相關(guān)的疑惑，開(kāi)展網(wǎng)絡(luò )問(wèn)卷調查，明確臨床現存的問(wèn)題，集合國際資料及國內經(jīng)驗，寫(xiě)成共識，以防止臨床不良習慣的形成。遺憾的是，我們目前尚缺乏本國患者的數據，因此，此次只能集結專(zhuān)家學(xué)者的經(jīng)驗，形成共識。但毋庸置疑，這5項共識，都將對臨床產(chǎn)生重大影響。

　　國際上是否有類(lèi)似共識？此次大會(huì )發(fā)布的5項共識的主要特色是什么？

　　不，此次中國肺癌論壇上形成的這5項共識是完全原創(chuàng )的！我們立足于我國患者及臨床醫生的需求，以解決臨床問(wèn)題出發(fā)，在參考國際重磅研究的數據基礎上，結合自身應用經(jīng)驗，形成了這5項共識。

　　這5項共識，第一項理清肺癌免疫治療的概念，防止臨床誤用；第二項建議有選擇地使用免疫治療，以實(shí)現對其的“明智選擇”；第三項結合抗癌治療效價(jià)比，以患者為中心，關(guān)注治療的整體價(jià)值；第四項則提醒臨床警惕免疫治療的毒性事件；第五項針對免疫治療耐藥提出對策?？梢哉f(shuō)，這5項共識都可能對臨床產(chǎn)生革命性影響。

　　針對共識，您未來(lái)的計劃有哪些？

　　此次共識只選擇了證據支持比較豐滿(mǎn)的幾項免疫治療中的問(wèn)題制定了共識。然而，免疫治療作為一項近年來(lái)新興的療法，其在臨床實(shí)踐中仍存在諸多“未解之謎”。我們希望，隨著(zhù)免疫治療相關(guān)研究的不斷開(kāi)展，數據的不斷豐滿(mǎn)，以及我國患者數據的補充，我們能解開(kāi)更多的免疫治療的“謎題”，制定相關(guān)共識或指南，規范臨床，真正的惠及患者。

　　另外，對于抗癌治療的效價(jià)比問(wèn)題，也將是我們未來(lái)工作的一個(gè)主要方向。在A(yíng)SCO和ESMO都提出了腫瘤藥物治療的“價(jià)值框架評分系統”，我們CSCO也計劃能在未來(lái)推出適合我國國情的評價(jià)抗癌治療效價(jià)比評價(jià)系統。但必須指出的是，制定這一評價(jià)體系是一項極為復雜的工作，需要極大的時(shí)間及精力、物力及人力支持，因此不能操之過(guò)急。