2016年，在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上，中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院內科主任徐兵河教授，帶來(lái)了一項晚期乳腺癌化療藥物研究的口頭報告。在報告中，徐教授介紹了一種應用基因工程方法制備的埃坡霉素類(lèi)似物utidelone（UTD1）治療蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)耐藥性晚期乳腺癌（MBC）療效的臨床研究結果。

　　在會(huì )議前期對徐教授的采訪(fǎng)中，我們了解到，這項全國多中心、臨床Ⅲ期研究，在蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物治療失敗的晚期乳腺癌患者中，對比了UTD1聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥的療效。這項研究的主要結果，即聯(lián)合治療組與單藥治療組相比，無(wú)論是患者的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）還是客觀(guān)有效率（ORR），聯(lián)合治療組都要顯著(zhù)優(yōu)于卡培他濱單藥治療組。同時(shí)，該藥產(chǎn)生的骨髓抑制毒性較輕。

　　2017年2月10日，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（LancetOncol）在線(xiàn)發(fā)表了這項全國多中心、臨床Ⅲ期研究的結果，UTD1聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥相比，能夠為MBC患者帶來(lái)更大獲益（8.44個(gè)月對4.27個(gè)月，P＜0.0001）；來(lái)自法國曼諾（J.Minjoz）大學(xué)醫院的皮福特（XavierPivot）教授，也撰文進(jìn)行同期述評。

　　為了能夠更好地了解UTD1這個(gè)化療新藥在MBC患者中的治療研究過(guò)程，本報記者采訪(fǎng)了研究的通訊作者徐兵河教授。

　　UTD1研究發(fā)表的點(diǎn)滴感悟

　　徐兵河教授：晚期乳腺癌的治療進(jìn)展，更多依賴(lài)于內科治療的進(jìn)展，而內科治療的進(jìn)展則更多體現于新藥在臨床上的研發(fā)與應用。MBC患者治愈的希望可以說(shuō)非常渺茫，能夠在臨床治療上延長(cháng)患者的生存，減少治療期間的痛苦，是醫生與患者共同的治療目標。

　　這項研究在2016年ASCO年會(huì )進(jìn)行口頭報告之后，得到LancetOncol的約稿邀請，認為研究的結果將會(huì )為MBC患者帶來(lái)有效的生存獲益。在去年10月份，我們完成了文章的整理和撰寫(xiě)工作，在經(jīng)過(guò)同行審閱之后，文章于今年2月10日在線(xiàn)發(fā)表。

　　這項研究能夠在國際會(huì )議上以口頭報告出現，同時(shí)被LancetOncol雜志約稿，我個(gè)人的體會(huì )主要有以下幾點(diǎn)。

　　首先，這項研究是我國自主研發(fā)的新藥UTD1在MBC患者中的療效研究。通過(guò)在臨床Ⅰ期和Ⅱ期的研究，我們看到了UTD1一個(gè)最大的特點(diǎn)，就是患者幾乎沒(méi)有出現骨髓抑制的毒性，神經(jīng)毒性雖然存在但要較國外同類(lèi)藥物[例如伊沙匹?。╥xabepilone）]低，而且療效較好。我們通過(guò)Ⅰ期研究探索了不同的給藥方式，起初為3周一次劑量較大的給藥，發(fā)現神經(jīng)毒性較大，隨后研究者降低了給藥劑量，同時(shí)改為連續5天的給藥方式。我們的Ⅰ期研究結果發(fā)表在《腫瘤化療與藥理學(xué)》（CancerChemotherPharmacol，2011，68：971）。

　　在Ⅱ期的研究中，我們選擇了蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)治療失敗的MBC患者，觀(guān)察了UTD1單藥、UTD1聯(lián)合卡培他濱的療效，獲得了單藥28.6%、聯(lián)合用藥43.8%的客觀(guān)緩解率（ORR）[《血液學(xué)與腫瘤學(xué)雜志》（JHematoOncol），2016，9：68]。

　　在LancetOncol研究的同行審校過(guò)程中，也有審稿人提出需要出示Ⅰ期和Ⅱ期的研究結果。由此可見(jiàn)，及時(shí)整理、統計并發(fā)表前期研究的結果，對于研究的延續和最終研究結果的發(fā)表，非常重要。

　　其次，研究設計是一項臨床試驗的關(guān)鍵。在本研究中，我們選擇了既往蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物治療失敗的、難治性乳腺癌為研究人群，這類(lèi)人群的標準治療藥物為卡培他濱。那么，在標準治療上，聯(lián)合另外一種藥物進(jìn)行治療，在既不違反治療方案的基礎上，又可能會(huì )提高療效。即使聯(lián)合的新藥不一定會(huì )提高療效，但至少能夠保證卡培他濱的治療效果。由此可見(jiàn)，制定好的研究設計方案，也會(huì )對未來(lái)研究結果有重要影響。

　　第三，要仔細推敲研究的主要研究終點(diǎn)。究竟是選擇無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期還是總生存（OS）期，根據前期的研究結果，選擇合理的研究終點(diǎn)是非常重要的。本研究選擇了PFS作為主要研究終點(diǎn)，主要根據以下幾點(diǎn)：①PFS為主要研究終點(diǎn)，可以較快地看出藥物的療效；②如果選擇OS作為研究終點(diǎn)，由于患者在出組之后接受的治療不同，會(huì )影響后續研究結果解讀。

　　第四，對于一項臨床Ⅲ期研究，對研究數據的質(zhì)量控制，要求很高。特別是選擇PFS作為研究終點(diǎn)，需要有第三方來(lái)進(jìn)行評估。本研究的所有數據，都經(jīng)過(guò)了中心評估。同時(shí)，研究者本身也對數據進(jìn)行了評估。在研究中可以看到，研究者本身的研究結果甚至要差于獨立評估委員會(huì )的評估。

　　第五，需要在臨床研究注冊網(wǎng)站進(jìn)行注冊，有利于審稿人更好地去了解研究的各項基本信息。

　　可見(jiàn)一項研究，從立項開(kāi)始，到研究設計、研究終點(diǎn)的制定、質(zhì)量把控，都要有一個(gè)嚴格的管理。設計合理、質(zhì)量可靠，將有助于研究的發(fā)表。

　　徐兵河教授：在文章的審校過(guò)程中，我們基本上沒(méi)有遇到審稿人難度很大的提問(wèn)。有位審稿人，對于我們最終以目前同類(lèi)藥物伊沙匹隆為參考，得出兩者在療效和毒性方面存在顯著(zhù)差異的結論，提出了指正，認為只有當兩種藥物進(jìn)行頭對頭比較之后，才能得出孰優(yōu)孰劣的結論。

　　對于UTD1在未來(lái)的研究前景，我們也希望能有一天看到，我國自主研發(fā)的藥物，能夠在世界范圍內的其他國家上市，造?；颊?。

　　總結

　　目前，乳腺癌的研究很多都關(guān)注在靶向藥物研究上，對于化療藥物的研究有所忽視。其中主要原因之一是開(kāi)發(fā)一個(gè)新的有效化療藥物越來(lái)越難；同時(shí)，化療藥物相對較低的經(jīng)濟利潤也是影響其開(kāi)發(fā)的一個(gè)原因。但是化療藥物作為乳腺癌乃至所有腫瘤治療的基礎藥物，仍然需要得到更多的關(guān)注。絕大多數靶向藥物也都是與化療藥物聯(lián)合應用才能更好地發(fā)揮療效。

　　經(jīng)典細胞毒藥物審批的嚴格道路

　　來(lái)自法國的Pivot教授對于UTD1的研究，從藥物審批過(guò)程中可能會(huì )被考量的因素方面，提出了自己的觀(guān)點(diǎn)和建議。

　　首先，得到確定的OS獲益數據是藥物審核中無(wú)可爭辯的標準，但這并非易事，會(huì )受到很多挑戰。PFS作為常用的OS替代標準，也會(huì )出現PFS延長(cháng)而未看到OS延長(cháng)的情況。在本研究中，研究者巧妙地設計了分層評估OS，只有在共同研究終點(diǎn)PFS得到顯著(zhù)延長(cháng)時(shí)才會(huì )對另一共同研究終點(diǎn)OS有效評估。研究初期數據提示，患者在PFS評估相同時(shí)間點(diǎn)得到了OS顯著(zhù)獲益。然而，在將UTD1推薦為常規應用之前，還是需要證明OS延長(cháng)的確定數據。

　　其次，Pivot教授認為，研究應該對患者進(jìn)行選擇。例如，歐洲藥品管理局曾基于不同患者群，包括HER2-患者的療效分析，擴大了化療藥物艾日布林的產(chǎn)品信息。這種“補救措施”并不常見(jiàn)，也足以強調了在一個(gè)定義明確的患者群中進(jìn)行藥物研究的重要性。希望這個(gè)問(wèn)題在本研究后續過(guò)程中能夠得到重視。