當地時(shí)間2月16日，2017年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )生殖泌尿腫瘤研討會(huì )（ASCOGU）在美國奧蘭多如期舉行。今年，《中國醫學(xué)論壇報》邀請北京大學(xué)腫瘤醫院郭軍教授團隊，甄選ASCOGU中不容錯過(guò)的研究進(jìn)行報道。繼上期的腎癌研究后，本期選擇今年ASCOGU的一項膀胱癌領(lǐng)域的重磅研究進(jìn)行發(fā)布，并配以現場(chǎng)深度解讀及點(diǎn)評，以期能對我國生殖泌尿腫瘤的臨床診治有所啟示。

　　自從1985年聯(lián)合化療應用以來(lái)，尿路上皮癌藥物治療幾乎沒(méi)有任何進(jìn)展。但近一年來(lái)，晚期膀胱尿路上皮癌的藥物治療獲得快速發(fā)展，不僅僅有新的藥物獲批用于臨床治療，而且更多的免疫治療以及基礎研究獲得進(jìn)步，推動(dòng)了包括局部進(jìn)展以及轉移性膀胱癌的治療，甚至肌層浸潤性膀胱癌的治療；也預示著(zhù)轉移性膀胱癌治療藍圖的改變。雖然過(guò)去尿路上皮癌的研究一直是個(gè)很據挑戰性的領(lǐng)域，但現在，研究之門(mén)已經(jīng)打開(kāi)。

　　基因組學(xué)等基礎研究促進(jìn)新藥的發(fā)展

　　解剖位置和組織學(xué)分級過(guò)去是制定尿路上皮癌治療計劃的關(guān)鍵。相對于高分級肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌，低分級癌預后明顯不同。經(jīng)尿道切除腫瘤，卡介苗（BCG）輔助免疫治療是早期疾病的標準治療方案?；熉?lián)合手術(shù)，或化療聯(lián)合放療以降低局部復發(fā)是肌層浸潤性、局部晚期或轉移疾病的推薦治療方式。順鉑為基礎的聯(lián)合治療方案，如：甲氨蝶呤＋長(cháng)春花堿＋多柔比星＋順鉑（MVAC），吉西他濱聯(lián)合順鉑是首選方案。盡管過(guò)去的研討會(huì )針對各類(lèi)方案的適用范圍進(jìn)行了討論，但治療藍圖卻愈發(fā)復雜。

　　近年來(lái)，我們對膀胱癌分子學(xué)機制的理解有了新的深度。2010年以后，瑞典隆德大學(xué)、美國北加利福利亞大學(xué)、MD安德森腫瘤中心、癌癥基因組圖譜（TCGA）等不同研究小組獨立發(fā)表的研究，在分子水平上發(fā)現不同預后的腫瘤具有的不同基因特征。盡管不同的小組采用了不同的基因特征，被稱(chēng)為關(guān)鍵特征，但管腔型和基底型之間的差異將他們的工作聯(lián)系起來(lái)，近期《柳葉刀》（Lancet）的一篇綜述對這些研究進(jìn)行了總結，并在一項Ⅱ期研究中發(fā)現，基底型膀胱癌若未接受以順鉑為基礎的化療，則預后最差，在接受順鉑為基礎的化療后則預后最好。結果是令人興奮的，表明可以利用分子簇集作為治療效果預測的生化標志物。我們也等待SWOGCOXEN研究（NCT02177695）的結果，它檢驗的是標志物與肌層浸潤癌新輔助化療反應之間的關(guān)系，而另一項NCICOXEN研究（NCT02788201）入組的則是轉移癌患者。

　　全身藥物治療進(jìn)展

　　免疫治療長(cháng)久以來(lái)一直是非肌層浸潤型膀胱癌的標志治療，但只是局限于膀胱內灌注BCG。系統治療是醫生和患者新的希望。

　　PD-L1單抗安全而有效

　　Atezolizumab是美國FDA唯一批準的用于治療尿路上皮癌的程序性死亡受體配體-1（PD-L1）單克隆抗體，主要基于IMVigor210試驗，該試驗為Ⅱ期，單臂，入組315例患者，整體的客觀(guān)反應率（ORR）為15%，PD-L1免疫浸潤評分2/3者則為27%。合并多種并發(fā)癥的老年患者不良反應耐受良好，這和其他腫瘤的程序性死亡受體1（PD1）單抗、PD-L1單抗相關(guān)試驗結果一致。

　　細化分型指導治療

　　IMVigor210的相關(guān)研究檢驗了尿路上皮癌分子亞型與免疫浸潤、突變負荷、治療反應之間的關(guān)系。癌癥基因圖譜（TCGA）數據庫將尿路上皮癌分為四型：管腔型Ⅰ、管腔型Ⅱ、基底型Ⅰ和基底型Ⅱ。研究中，195例患者接受了該基因表達分析檢測。具有更高突變負荷的腫瘤更可能治療有效，治療無(wú)效者大多集中于管腔型Ⅰ。盡管管腔Ⅰ型和Ⅱ型在腫瘤細胞和免疫浸潤中PD-L1染色更少，最高的反應率出現在管腔Ⅱ型中。因此，治療反應似乎與免疫浸潤無(wú)關(guān)，這對免疫治療時(shí)宿主免疫強于腫瘤的理論是個(gè)挑戰。

　　臨床試驗結果值得期待

　　另外，免疫治療的臨床研究如火如荼開(kāi)展中，分別有試驗對PD1單抗pembrolizumab和nivolumab單藥治療轉移性或不可切除尿路上皮癌進(jìn)行了研究。2016年ASCO年會(huì )上匯報的CHECKMATE-032研究結果顯示，nivolumab治療的ORR為24%，基于該臨床研究結果，最近美國FDA批準其用于晚期膀胱尿路上皮癌的二線(xiàn)治療。

　　而2016年底公布的pembrolizumab與化療對照用于晚期膀胱癌二線(xiàn)治療的KEYNOTE-045研究的初步結果，這是目前晚期膀胱癌免疫治療的唯一3期臨床研究，其結果顯示，pembrolizumab的ORR達21.1%，顯著(zhù)優(yōu)于化療對照組的11.4%，治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期未達到，總生存（OS）期數據方面，分別為10.3個(gè)月與7.4個(gè)月，達到了研究主要終點(diǎn)，優(yōu)于研究者選擇的二線(xiàn)化療?；谥衅跀祿?，獨立數據監測委員會(huì )建議提前停止試驗，預計該藥很快也能獲得美國FDA的批準。

　　靶向治療進(jìn)展緩慢

　　而對于晚期膀胱尿路上皮癌的靶向治療方面，依然進(jìn)展不大，經(jīng)過(guò)近幾十年的研究，仍然只有成纖維生長(cháng)因子受體（FGFR）這個(gè)有前景的靶點(diǎn)。FGFR突變、過(guò)表達在早期膀胱尿路上皮癌、管腔Ⅰ型尿路上皮癌和上尿路腫瘤中較常見(jiàn)，而在轉移性膀胱尿路上皮癌中則最常見(jiàn)。目前有多個(gè)試驗驗證其單藥有效性，包括NCT02872714、針對轉移或復發(fā)的NCT02365597、針對非肌層浸潤型腫瘤的NCT02657486、聯(lián)合免疫治療的NCT02925533，結果均值得期待。

　　相信未來(lái)的十年，將會(huì )是晚期膀胱尿路上皮癌治療最為活躍的時(shí)期，臨床實(shí)踐將會(huì )得到更新，整個(gè)疾病的預后將會(huì )逐步提高。