PD-1/PD-L1免疫療法是利用人體自身的免疫系統來(lái)控制癌癥，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類(lèi)型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期。

　　經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是一種單克隆B細胞淋巴瘤，新診斷限制期cHL患者經(jīng)標準治療后5年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）為83–98%，晚期cHL患者的5年P(guān)FS為71–86%。挽救化療后行自體干細胞移植（ASCT）可使化療敏感性疾病患者5年P(guān)FS為50%-60%，原發(fā)難治性患者5年P(guān)FS為40–45%。鑒于移植時(shí)存在一些高危因素，幾乎一半的患者在大劑量化療聯(lián)合ASCT后仍會(huì )復發(fā)。

　　近年來(lái)，興起的癌癥免疫療法研究為人類(lèi)征服癌癥這一疾病帶來(lái)了新的希望，其中聯(lián)合免疫療法倍受關(guān)注。PD-1/PD-L1免疫療法是利用人體自身的免疫系統來(lái)控制癌癥，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類(lèi)型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期。

　　抗PD-1單克隆抗體

　　Nivolumab

　　Nivolumab是一種靶向PD-1的人源化IgG4單克隆抗體，最初被證實(shí)具有單藥抗腫瘤活性?；趦身椩囼灲Y果，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了nivolumab治療經(jīng)治的晚期非小細胞肺癌和未經(jīng)治且不能手術(shù)的III期–IV期黑色素瘤，治療劑量為每2周3mg/kg。

　　微環(huán)境對維持RS細胞的生存與增殖非常重要，免疫細胞浸潤中存在耐受性T細胞，以及RS細胞PD-L1過(guò)表達?；诖?，研究人員探討了nivolumab單藥治療復發(fā)/難治性cHL的療效。2015年ASH年會(huì )公布了該研究結果。23名cHL患者在第1周和第4周接受了3mg/kg的nivolumab單藥治療，隨后每2周一次，直至疾病進(jìn)展或CR或最多治療2年。ORR為87%，CR為26%；78%患者發(fā)生了2-3級藥物相關(guān)毒性事件，最常見(jiàn)的是皮疹和血小板減少，12名患者發(fā)生了3/4級不良反應，但4級不良反應與研究藥物無(wú)關(guān)，并且藥物相關(guān)毒性發(fā)生率不會(huì )隨著(zhù)治療時(shí)間的延長(cháng)而增加。對10名cHL患者的綜合評估顯示，PD-L1/PD-L2基因的拷貝數增加、RS細胞上PD-L1和PD-L2過(guò)表達，活化的JAK/STAT信號以及浸潤T細胞的低PD-1水平。這些結果促進(jìn)了FDA授予nivolumab治療復發(fā)/難治性cHL的突破性療法審批，驗證性2期試驗目前正在進(jìn)行。

　　Pembrolizumab

　　Pembrolizumab是一種實(shí)驗性、選擇性、人源化抗PD-1單克隆抗體，與nivolumab類(lèi)似，旨在阻斷T細胞表面PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的相互作用，以重新激活抗腫瘤免疫；但pembrolizumab對PD-1更具親和力。目前，FDA也批準了pembrolizumab治療對其它藥物不再響應的復發(fā)/難治性黑色素瘤，以及PD-L1表達和標準治療失敗的轉移性非小細胞肺癌。

　　基于黑色素瘤患者和非小細胞型肺癌患者對pembrolizumab的治療響應，研究人員開(kāi)展了一項開(kāi)放性多中心1b試驗，旨在探討pembrolizumab治療血液腫瘤的療效。該試驗的最新分析數據顯示，納入分析的31名患者（中位年齡32歲）接受了10mg/kg的pembrolizumab單藥治療，每2周一次，直至疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不耐受的毒性或達到2年。結果顯示，12周ORR為65%；先前ASCT治療失敗的患者的ORR為73%，而不適宜或拒絕移植的患者為44%，但治療時(shí)的疾病進(jìn)展率卻高于前者；12周時(shí)響應率為80%，24周時(shí)PFS為69%，中位響應時(shí)間未達；6%的患者因毒性中止試驗，39%疾病進(jìn)展。

　　整體而言，pembrolizumab方案耐受性好。最常見(jiàn)的不良反應是甲狀腺功能減退癥、腹瀉和肺炎。11名患者腫瘤組織的免疫組化分析顯示，10名患者的PD-L1陽(yáng)性且PD-L2也為陽(yáng)性；外周血免疫表型分析顯示，循環(huán)CD4+和CD8+T細胞和自然殺傷細胞的絕對數量增加；另外，基因表達研究顯示pembrolizumab促進(jìn)了γ-干擾素和其他途徑的激活。

　　雖然，部分復發(fā)/難治性cHL患者對pembrolizumab易耐受，但也會(huì )發(fā)生一系列免疫不良反應，因此應根據不良反應的嚴重程度給予密切觀(guān)察/支持性治療、類(lèi)固醇或推遲治療。為了降低不良反應的發(fā)病率以及免疫療法的高額費用，研究人員正在探討低劑量/短療程的pembrolizumab治療該類(lèi)患者的療效。

　　抗PD-1單抗聯(lián)合其它藥物

　　一方面，研究人員正在獲取pembrolizumab單藥治療移植后復發(fā)/難治性cHL患者有效性和安全性更成熟的證據，另一方面也在評估pembrolizumab作為ASCT前挽救療法或與其它藥物聯(lián)合治療這類(lèi)患者的療效。

　　免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors）聯(lián)合常規化療的基本原理是增強抗腫瘤活性，鞏固化療響應，不明顯增加毒性。截至目前，還沒(méi)有可用性數據能夠明確“免疫檢查點(diǎn)抑制劑應該在常規化療前使用，還是常規化療期間或之后使用？”積極招募和進(jìn)一步開(kāi)展試驗將很有可解決這一問(wèn)題。

　　另外一個(gè)值得關(guān)注的研究領(lǐng)域就是，同時(shí)或依次給予不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合方案能否將抗腫瘤響應發(fā)揮到最大化？針對這一問(wèn)題，研究人員已經(jīng)在經(jīng)nivolumab和ipilimumab治療后的黑色素瘤患者中進(jìn)行了探討，雖然聯(lián)合方案組PFS更長(cháng)，但毒性事件發(fā)生率也明顯更高。

　　相關(guān)臨床前和臨床試驗一直在探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑在免疫調節劑和靶向聯(lián)合方案治療血液惡性腫瘤中的作用。來(lái)那度胺是一種免疫調節藥物，治療復發(fā)/難治性cHL單藥活性好，ORR為14%-50%。在相關(guān)研究中，復發(fā)性低級B細胞非霍奇金淋巴瘤患者接受來(lái)那度胺聯(lián)合利妥西單抗治療后，外周血中CD8+T細胞、PD-1+T細胞和NK細胞增加以及Tregs減少，這就為來(lái)那度胺聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑提供了理論基礎。目前，研究人員正在評估pembrolizumab聯(lián)合來(lái)那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的療效，以及來(lái)那度胺聯(lián)合ipilimumab治療異基因或ASCT移植后淋巴惡性腫瘤的療效。

　　臨床前研究已經(jīng)證明，BCR信號通路如布魯頓酪氨酸激酶（BTK）、Lck/Yes新型酪氨酸激酶（Lyn）和脾酪氨酸激酶（SYK）的異質(zhì)性表達，以及BCR下游通路如磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）活化和PI3K信號通路抑制，均可導致細胞周期阻滯和RS細胞凋亡。依魯替尼，一種不可逆BTK抑制劑，能抑制其它激酶如Lyn、Syk、Fyn和PI3K，也能抑制白介素2誘導激酶（ITK）。截至目前，僅一小部分病例報道了依魯替尼單藥治療異基因移植后復發(fā)/難治性cHL的活性；但它對RS細胞潛在的細胞毒作用以及使TH2細胞介導的免疫應答轉化為T(mén)h1細胞反應阻止腫瘤細胞免疫逃逸，為依魯替尼聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑提供了理論基礎。目前，研究人員正在探討ACP-196（第二代BTK抑制劑）聯(lián)合pembrolizumab治療B細胞惡性腫瘤包括cHL的療效。

　　抗PD-1單抗聯(lián)合其它藥物

　　目前，PD-1抑制劑已開(kāi)始用于適宜異基因移植的血液惡性腫瘤的治療，但這些藥物對移植抗宿主疾?。℅VHD）的發(fā)病和嚴重度以及移植物抗腫瘤的影響仍值得進(jìn)一步研究。

　　最近，一項研究評估了nivolumab治療12名異基因移植后cHL的有效性和安全性，7/8名患者獲益，2名患者發(fā)生了3~4級皮膚急性GVHD，但這2名患者先前有急性GVHD病史。隨訪(fǎng)60個(gè)月，9名患者治療繼續，1名患者因疾病進(jìn)展治療中斷，2名患者因急性GVHD治療中斷。

　　另外，研究人員探討了PD-1抑制劑治療后進(jìn)行減低強度預處理方案（RIC）異基因造血干細胞移植的安全性和有效性。雖然病例數?。{入11名cHL患者）且隨訪(fǎng)期有限，但研究結果表明了該方案的有效性，復發(fā)率要優(yōu)于預期值。資料報道具有致命性GVHD和靜脈閉塞性疾病風(fēng)險，因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后若常規計劃異基因移植，應該收集更多的安全性數據。

　　然而，這些研究都是回顧性研究，并且納入的病例數較小，隨訪(fǎng)期也較短，所以需要更多更成熟的數據，才能針對異基因移植前后PD-1抑制劑的應用提供一些有價(jià)值的初步資料。

　　結語(yǔ)

　　對于復發(fā)/難治性cHL，nivolumab和pembrolizumab均表現出顯著(zhù)的治療活性和易耐受的毒性，雖然目前尚未通過(guò)FDA批準，但PD-1阻斷劑已成為該類(lèi)難治性患者切實(shí)可行的治療選擇。資料顯示pembrolizumab對其靶點(diǎn)更具親和力，但能否轉化為更高的療效仍有待明確。在將來(lái)，應進(jìn)一步開(kāi)展病例樣本更大的前瞻性臨床試驗，增加隨訪(fǎng)期，開(kāi)發(fā)新型靶向藥物，為這類(lèi)難治性疾病患者提供更多的治療選擇。