精神分裂癥是一種重性精神疾病，目前醫學(xué)界普遍認為認知功能缺陷是該病的核心癥狀之一。長(cháng)期以來(lái)，在一般人群和精神分裂癥患者之間認知功能的遺傳重疊程度方面頗具爭議。

　　近期一項由英美精神病學(xué)專(zhuān)家合作，利用大樣本量數據庫，針對精神分裂癥認知功能缺陷的遺傳特征開(kāi)展了研究，發(fā)現操作智商（performanceIQ）與精神分裂癥之間有具有顯著(zhù)性關(guān)聯(lián)。

　　研究背景

　　研究者使用多基因評分分析（Polygenicscoreanalysis）和全基因組復雜特性分析（Genome-wideComplexTraitAnalysis）方法，對精神分裂癥的兩個(gè)大型數據庫（SchizophreniaWorkingGroupofthePsychiatricGeneticsConsortium，PGC-SCZ，69516例和CLOZUK，11853例）中常見(jiàn)單核苷酸多態(tài)性（commonSNPs）與一個(gè)一般人口隊列（AvonLongitudinalStudyofParentsandChildrenbirthcohort，ALSPAC，5000例）8歲時(shí)的智商、注意力、處理速度、工作記憶、問(wèn)題解決和社交認知等認知功能相關(guān)的常見(jiàn)SNPs直接的關(guān)系進(jìn)行研究。目的是定量分析精神分裂癥與一般人群在8歲時(shí)各個(gè)認知維度之間多基因的重疊性，重疊的程度有多少，從而通過(guò)普通遺傳作用解釋認知功能缺陷和精神分裂癥之間相關(guān)性。

　　操作智商、工作記憶與精神分裂癥關(guān)系緊密

　　在多基因評分分析中，無(wú)論是通過(guò)精神分裂癥風(fēng)險基因與一般人群8歲時(shí)的認知功能下降直接的關(guān)聯(lián)分析，還是反過(guò)來(lái)，8歲時(shí)較差的認知功能與增加精神分裂癥風(fēng)險的遺傳變異關(guān)聯(lián)分析，在操作智商方面，一般人群和精神分裂癥患者的SNPs直接有顯著(zhù)的關(guān)系（詳見(jiàn)圖1），其他認知方面，則沒(méi)有發(fā)現顯著(zhù)性的關(guān)系。

　　在全基因組復雜特性分析中，將一般人群和精神分裂癥患者的SNPs在認知功能方面進(jìn)行研究，獲得了相似的結果，操作智商的關(guān)系是最顯著(zhù)的rG=-0.379（P=6.62E-05），根據rG2估算，大約有14%的精神分裂癥的遺傳基因與8歲時(shí)一般人群的操作智商相關(guān)的遺傳基因是共享的。而加上言語(yǔ)智商的話(huà)，僅有4%的精神分裂癥遺傳基因與8歲時(shí)一般人群的總智商（fullIQ）相關(guān)的遺傳基因共享。在其他認知領(lǐng)域中，工作記憶（workingMemory）與精神分裂癥間也共享部分遺傳信息（rG=-0.193；P=0.044）。

　　既往的研究已經(jīng)注意到了認知功能和精神分裂癥之間直接有許多共享的基因，但影響的比例不一，從7%至56%，而且也沒(méi)有細分不同的認知領(lǐng)域。本研究首次應用了大規模的人群隊列樣本，和大型的精神分裂癥患者數據庫，使用兩種生物信息學(xué)研究方法，來(lái)探究精神分裂癥認知缺陷的遺傳學(xué)原因。

　　在諸多的認知功能中，操作智商和工作記憶與精神分裂癥間共享基因，提示未來(lái)的研究中，可以將操作智商和工作記憶作為精神分裂癥認知缺陷的內表型，展開(kāi)相應的研究。既往研究中（例如MATRICS）所涉及的認知功能其他領(lǐng)域，在本研究中發(fā)現與精神分裂癥直接關(guān)系不大，所以是否能將這些認知功能維度作為精神分裂癥的內表型是值得探討的。

　　精神分裂癥認知功能的改善

　　現有循證證據證明，非典型抗精神病藥對于精神分裂癥患者的認知功能是有改善作用的，且優(yōu)于傳統抗精神病藥。而在不同類(lèi)型的非典型抗精神病藥間，對認知功能的改善有差異。如氯氮平可以改善言語(yǔ)流利性、執行功能，利培酮改善工作記憶、注意，奧氮平可改善言語(yǔ)學(xué)習和記憶。

　　新型的非典型抗精神病藥魯拉西酮因其獨特的對5-HT7受體的高親和力，在臨床中發(fā)現對認知功能有明顯改善。如2015年一篇事后分析，發(fā)現經(jīng)過(guò)不同劑量魯拉西酮長(cháng)期治療后，在精神分裂癥患者大多數認知功能維度有顯著(zhù)改善作用。而在本研究中發(fā)現與精神分裂癥共享基因的工作記憶，在魯拉西酮較低劑量（40-80mg/d）情況下，改善最為明顯，而作為陽(yáng)性對照藥的喹硫平緩釋片則沒(méi)有改善作用。不同的抗精神藥物對于不同維度的認知功能的影響，是否和精神分裂癥患者本身的遺傳特質(zhì)有關(guān)，目前沒(méi)有直接的證據，但是值得探索的新方向。

　　未來(lái)展望

　　本研究初步發(fā)現了精神分裂癥與操作智商之間的關(guān)系是部分由于共享普通基因因素，而基于這一點(diǎn)所建立的內表型，有利于未來(lái)深入了解基因與臨床癥狀之間更為明確的關(guān)系。

　　當然，這項研究基于的數據庫絕大多數為西方人種，國內目前尚缺乏這一方面的研究。從臨床癥狀來(lái)看，漢族人群中精神分裂癥患者的認知功能同樣是核心癥狀，而各項不同的認知功能中，操作智商是否也是與精神分裂癥本身的遺傳特性重疊最多，有可能作為精神分裂癥認知功能缺陷的內表型呢？可能需要在中國漢族人群中開(kāi)展研究，探索精神分裂癥認知缺陷的病理機制。同時(shí)，對于非典型抗精神病藥物改善精神分裂癥患者認知缺陷的生物學(xué)機制，是否可以從遺傳學(xué)角度著(zhù)手，探索各認知功能維度的治療應答及其機制。