近年來(lái)，隨著(zhù)醫藥行業(yè)的快速發(fā)展，血液系統惡性腫瘤的治療也發(fā)生了巨大改觀(guān)。2016年，美國食品和藥物監督管理局（FDA）新批準了幾個(gè)應用于血液腫瘤的藥物如venetoclax和nivolumab，另外還有去纖苷鈉，詳情可見(jiàn)《2016年FDA批準的血液腫瘤新藥》。此外，FDA還擴大了幾種藥物的治療適應證，這些藥物包括ofatumumab、obinutuzumab、nivolumab和daratumumab。

　　Ofatumumab增加了兩個(gè)新適應癥

　　Ofatumumab是一種抗CD20單克隆抗體，2016年獲FDA批準治療CLL兩個(gè)新適應證：一是經(jīng)至少2線(xiàn)方案治療后獲得完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的復發(fā)/難治性CLL患者；二是與氟達拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合應用治療復發(fā)性CLL。Ofatumumab的前兩個(gè)CLL適應證：一是與苯丁酸氮芥聯(lián)合應用治療未經(jīng)治且不適宜氟達拉濱的CLL患者；二是用于治療氟達拉濱和阿倫單抗難治性CLL。

　　CD20均可在正常B淋巴瘤細胞和B-CLL細胞中表達，其他CD20靶向藥物如利妥昔單抗和obinutuzumab已被證實(shí)可有效治療含CLL在內的多種惡性腫瘤。Ofatumumab通過(guò)與小型和大型的CD20分子上的小環(huán)抗原靶向結合，促使細胞溶解，特異誘導CD20細胞凋亡，從而專(zhuān)一性地殺滅B淋巴瘤細胞，而對其他正常組織無(wú)不良影響。

　　這項批準基于一項開(kāi)放性、多中心、隨機3期試驗（PROLONG）結果。共納入474例經(jīng)二線(xiàn)或三線(xiàn)治療后達到CR或PR的CLL患者，按照1：1隨機給予奧伐木單抗治療或觀(guān)察。中位年齡為64.5歲奧法木單抗組和觀(guān)察組的中位PFS分別為29.4個(gè)月和15.2個(gè)月。此外，延長(cháng)ofatumumab治療可增加PFS持續時(shí)間，但未產(chǎn)生OS獲益?？傊?，ofatumumab維持療法比觀(guān)察療法明顯延長(cháng)了經(jīng)二線(xiàn)或三線(xiàn)治療達CR或PRCLL患者的PFS。

　　Ofatumumab可治療復發(fā)性CLL——該項批準基于一項開(kāi)放性、多中心、隨機3期試驗（COMPLEMENT2）結果。共納入365例復發(fā)性CLL患者，按照1：1隨機給予6個(gè)周期的ofatumumab+氟達拉濱+環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療，或6個(gè)周期的氟達拉濱+環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療，主要終點(diǎn)是PFS。結果顯示，與氟達拉濱+環(huán)磷酰胺治療組相比，ofatumumab+氟達拉濱+環(huán)磷酰胺組的中位PFS（28.9個(gè)月vs18.8個(gè)月）顯著(zhù)改善，ORR和CR也顯著(zhù)提高。

　　與其他單抗相比，ofatumumab有引起多灶性白質(zhì)腦病和乙肝病毒活化的風(fēng)險，應用時(shí)需警惕；另外使用該藥時(shí)需謹慎的其他不良反應有輸液反應、腫瘤溶解綜合征和血細胞減少。Ofatumumab治療新適應證或復發(fā)性CLL時(shí)，最常見(jiàn)的不良反應輸液反應和神經(jīng)學(xué)病變。

　　目前ofatumumab是首個(gè)同類(lèi)藥物中具有多個(gè)治療適應證的藥物，但因其增加了神經(jīng)學(xué)毒性和感染風(fēng)險，并且未表現出OS獲益，臨床醫生可能更傾向于選擇觀(guān)察方案。

　　ofatumumab+氟達拉濱+環(huán)磷酰胺聯(lián)合方案的批準為復發(fā)性CLL提供了一個(gè)額外的治療選擇。影響方案選擇的因素有很多，比如初始反應的持續時(shí)間、年齡、腎功能或其他合并證以及染色體異常如11q、17p和13q缺失。氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗聯(lián)合方案（FCR）是年輕（＜70歲）標危CLL患者的首選治療方案，其治療成分與ofatumumab+氟達拉濱+環(huán)磷酰胺聯(lián)合方案非常相似，唯一的不同在于抗CD20單抗的選擇：利妥昔單抗VSofatumumab。

　　先前報道的一項大型隨機性國際試驗中，復發(fā)性CLL患者經(jīng)氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗聯(lián)合方案治療后，中位PFS為30.6個(gè)月，與COMPLEMENT2試驗中ofatumumab+氟達拉濱+環(huán)磷酰胺聯(lián)合方案產(chǎn)生的中位PFS（28.9個(gè)月）相近，但這些結果并不能確切比較這兩種聯(lián)合方案的優(yōu)劣。

　　Obinutuzumab治療利妥昔單抗難治性復發(fā)/難治性FL

　　Obinutuzumab是第二代抗CD20單克隆抗體，已被FDA批準與苯達莫斯汀聯(lián)合治療+obinutuzumab單藥維持治療含利妥昔單抗方案治療后復發(fā)或難治的濾泡淋巴瘤（FL）患者。經(jīng)過(guò)人源化改造，ofatumumab較利妥昔單抗具有更低的免疫原性及耐受性，但結合的親和力也出現了一定程度的降低。

　　該藥的本次審批基于一項GADOLIN3期試驗結果，該試驗中321例FL患者隨機接受了obinutuzumab+苯達莫斯汀聯(lián)合治療或苯達莫斯汀單藥治療?；颊咧形荒挲g為63歲。主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存（PFS）。

　　中位隨訪(fǎng)20.3個(gè)月，聯(lián)合組的中位PFS未達；中位隨訪(fǎng)21.9個(gè)月，單藥組的中位PFS為14.9個(gè)月。聯(lián)合組的次要終點(diǎn)包括中位反應持續時(shí)間（未確定vs13.2個(gè)月）、中位無(wú)進(jìn)展生存期（26.8個(gè)月vs13.7個(gè)月）、CR患者的中位無(wú)病生存期（未確定vs13.2個(gè)月）均得到改善，但總生存期無(wú)顯著(zhù)改變。另外，與單藥組相比，聯(lián)合組死亡風(fēng)險降低了38%。兩組發(fā)生的不良反應相似，最常見(jiàn)的3/4級不良反應包括發(fā)熱性中性粒細胞減少、中性粒細胞減少、輸注相關(guān)反應敗血證、肺炎和發(fā)熱等。

　　該試驗的維持治療階段，最常見(jiàn)的不良反應為咳嗽、上呼吸道感染、中性粒細胞減少和輸液相關(guān)反應，均為1或2級。誘導治療階段，聯(lián)合組中7.7%的患者因不良反應停止治療，單藥組中為15.7%。維持治療階段，5.6%的患者停止obinutuzumab治療。減少劑量不允許obinutuzumab。類(lèi)似于ofatumumab，obinutuzumab在應用時(shí)需謹慎乙型肝炎病毒再激活和漸進(jìn)多灶性白質(zhì)腦病風(fēng)險，以及輸液相關(guān)反應、中性粒細胞減少、血小板減少和TLS等。輸注obinutuzumab之前，患者應該接受抗組胺藥、對乙酰氨基酚和/或糖皮質(zhì)激素預防輸液反應；接受抗尿酸血證藥物別嘌呤醇或拉布立酶預防TLS。此外，患者在應用obinutuzumab治療之前或治療期間，不應接受活病毒疫苗。

　　目前，利妥昔單抗已被廣泛用于一線(xiàn)治療FL，利妥昔單抗難治性FL的有效治療方案仍是一個(gè)問(wèn)題。伯基特淋巴瘤和前體B細胞急性淋巴細胞白血病臨床前試驗已證實(shí)了obinutuzumab治療這類(lèi)難治性患者的療效優(yōu)于利妥昔單抗?；谏鲜鲫?yáng)性結果，國家綜合癌證網(wǎng)建議obinutuzumab維持治療可作為利妥昔單抗難治性1/2級FL的二線(xiàn)鞏固治療選擇。

　　Obinutuzumab+苯達莫司汀隨后obinutuzumab維持治療這個(gè)方案仍存在很多問(wèn)題。例如，GADOLIN試驗中表現出來(lái)的PFS獲益是由于該聯(lián)合方案本身還是治療持續時(shí)間延長(cháng)。此外，還需要更長(cháng)的隨訪(fǎng)期，以確定其對OS的影響，并評估長(cháng)期毒性。由于利妥昔單抗難治/復發(fā)性FL缺乏有效的治療方案，Obinutuzumab/苯達莫司汀聯(lián)合方案產(chǎn)生的PFS凈獲益仍值得探討。

　　早些時(shí)候，nivolumab已被批準治療黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌。2016年5月，FDA授予該藥可治療rentuximabvedotin或自體干細胞移植（ASCT）后的復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL））成人患者。

　　Nivolumab是一種PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，能與活化T細胞上表達的PD-1受體結合，阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2的結合，從而解除免疫系統中PD-1通路對免疫系統的抑制信號，而該抑制性信號的表現之一是干擾抗腫瘤應答。

　　該項批準基于CheckMate0391期研究和CheckMate2052期研究的綜合分析結果。CheckMate039試驗中包含23例cHL，ORR87%，包括17%CR，70%PR，13%病情穩定；24周時(shí)，PFS為86%。CheckMate205試驗中包含了80例患者，中位隨訪(fǎng)8.9個(gè)月，66.3%的患者達到客觀(guān)響應，包括9%CR，58%PR，23%病情穩定；中位響應持續時(shí)間為9.1個(gè)月；6個(gè)月時(shí)的PFS為76.9%，OS為98.7%。

　　藥物安全性分析顯示，21%的患者發(fā)生了3/4級不良反應，最常見(jiàn)的有輸液相關(guān)反應、肺炎、胸腔積液、發(fā)熱、皮疹等；最常見(jiàn)的不良反應有疲勞、上呼吸道感染、發(fā)熱、腹瀉和咳嗽等。23%的患者因不良反應而推遲治療，4.2%的患者因不良反應中斷治療，6例死于移植相關(guān)并發(fā)證。因此，在應用nivolumab時(shí)，需注意并預防：免疫相關(guān)反應如肺炎、腸炎、肝炎、腎炎、腎功能障礙、內分泌疾病、皮疹等不良反應；輸液反應以及免疫治療后異基因HSCT相關(guān)并發(fā)證等。

　　為了優(yōu)化nivolumab在這類(lèi)患者人群中的應用，研究人員正計劃評估brentuximabvedotin聯(lián)合nivolumab的治療活性，以及nivolumab為基的方案的用藥順序等。另外，研究人員也正在開(kāi)發(fā)用于移植后的cHL的nivolumab聯(lián)合方案，如分別與來(lái)那度胺、利妥昔單抗、obinutuzumab或依魯替尼的聯(lián)合應用等。

　　2015年，FDA批準抗CD38單克隆抗體daratumumab可單藥治療先前至少?lài)L試過(guò)3種其它藥物治療的MM。2016年11月，FDA再次了批準該藥可與來(lái)那度胺和地塞米松或硼替佐米和地塞米松聯(lián)合應用治療先前至少接受1線(xiàn)治療后的多發(fā)性骨髓瘤（MM），此次批準擴大了daratumumab的適應證。MM是惡性漿細胞病中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型。異常漿細胞能夠擠占或抑制骨髓中其他它細胞的生長(cháng)。這種抑制性可能會(huì )導致貧血、大出血以及抗感染能力減退。近十年來(lái)，MM的治療領(lǐng)域發(fā)生了突破性進(jìn)展，多種新藥的獲批使得這類(lèi)患者的生存期延長(cháng)，死亡率下降，這些藥物包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、單克隆抗體和組蛋白去乙?；敢种苿?。

　　Daratumumab是一種IgG1k抗體，人源化抗CD38單克隆抗體，具有廣譜殺傷活性，靶向結合多發(fā)性骨髓瘤細胞表面高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，可通過(guò)多種機制誘導腫瘤細胞的快速死亡。

　　此次批準基于兩項關(guān)鍵性試驗——CASTOR試驗和POLLUX試驗。納入這兩項試驗的患者需滿(mǎn)足先前至少接受過(guò)1種治療并至少達到PR，兩項試驗的研究終點(diǎn)均為PFS。

　　在CASTOR試驗中，498例患者按照1：1接受了daratumumab聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療或硼替佐米和地塞米松治療。預先指定的中期分析顯示，daratumumab組的PFS顯著(zhù)高于對照組；在12個(gè)月時(shí)，daratumumab組的PFS為60.7%，對照組為26.9%。中位7.4個(gè)月，daratumumab組的中位PFS未達到，而對照組為7.2個(gè)月。Daratumumab組的ORR高于比對照組（82.9%vs63.2%），并且非常好或更好的PR和CR也比對照組高。

　　在POLLUX試驗中，569例先前至少接受過(guò)1線(xiàn)治療后的復發(fā)/難治性MM患者隨機接受了daratumumab聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松治療或來(lái)那度胺和地塞米松治療。結果顯示，daratumumab組的中位PFS未達（進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低63%），而對照組為18.4個(gè)月，與先前報道的研究數據一致，CR率為43%，這些結果表明了daratumumab聯(lián)合方案治療復發(fā)性MM患者的顯著(zhù)優(yōu)勢。

　　就藥物安全性而言，CASTOR試驗中最常見(jiàn)的不良反應包括血小板減少證、外周感覺(jué)神經(jīng)病變、腹瀉和貧血。最常見(jiàn)的3/4級不良反應為血小板減少證、貧血和嗜中性白血球減少證。兩組分別有7%和9%的患者因不良反應中止試驗。POLLUX試驗中最常見(jiàn)的3-4級不良事件為中性粒細胞減少、血小板減少及貧血。daratumumab組有47.7%患者出現輸注相關(guān)反應，但絕大多數為1-2級。因此，在應用daratumumab時(shí)，需嚴密監測并管理輸液反應、中性粒細胞減少和血小板減少等。此外，daratumumab干擾交叉配和紅細胞抗體篩查：在開(kāi)始治療前需進(jìn)行篩查配型，并通知血庫。

　　Daratumumab聯(lián)合方案的到來(lái)代表了骨髓瘤治療領(lǐng)域的一大突破。Daratumumab聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松方案表現出驚人的抗骨髓瘤療效，這將為大多數非來(lái)那度胺難治性患者提供了一種復發(fā)治療選擇。目前，MM的治療方案選擇越來(lái)越多，但復發(fā)后最佳用藥順序的確定對臨床醫生而言還比較困難。因此，后續研究需進(jìn)一步明確如何才能使這些三聯(lián)方案發(fā)揮最大的臨床效益。