霍奇金淋巴瘤概況

　　霍奇金淋巴瘤（HL）是一種淋巴系統的惡性腫瘤，多發(fā)生于北美、西歐，而我國發(fā)病率相對較低，且呈現逐年下降的趨勢。男性發(fā)病率高于女性。各年齡組的發(fā)病率沒(méi)有類(lèi)似歐美的雙峰現象，而是隨著(zhù)年齡的增加逐漸升高。

　　HL的診斷主要依靠病理。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）以HRS細胞為主要特征，但HRS細胞數量較少，存在于大量的淋巴細胞、組織細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、漿細胞、纖維細胞等反應性免疫細胞環(huán)境中。它們產(chǎn)生的炎癥性細胞因子形成了腫瘤微環(huán)境，促使腫瘤逃避了機體對增殖的控制和免疫監視，成為了炎性癥狀相關(guān)的霍奇金淋巴瘤發(fā)生的基礎。

　　霍奇金淋巴瘤的一線(xiàn)治療根據分期和腫瘤負荷來(lái)選擇。早期且沒(méi)有不良預后因素的患者通常給予毒性較小的ABVD（阿霉素、博來(lái)霉素、長(cháng)春花堿、達卡巴嗪）方案或聯(lián)合放療，晚期或存在不良預后因素的患者通常給予更多療程的ABVD方案或強度更大的BEACOPP（博來(lái)霉素、依托泊苷、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長(cháng)春新堿、甲基芐肼、潑尼松）方案并對病灶輔以放療。對復發(fā)難治性患者的標準治療通常采用大劑量化療和自體造血干細胞移植（ASCT）后的補救性化療如ICE（異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）方案或DHAP（地塞米松、大劑量阿糖胞苷、順鉑）方案。

　　新療法盤(pán)點(diǎn)

　　雖然霍奇金淋巴瘤患者預后較好，但仍然有一些患者無(wú)法耐受或不能得到很滿(mǎn)意的療效。

　　針對腫瘤細胞或微環(huán)境的靶向藥物提供新希望

　　新藥brentuximabvedotin(SGN-35)是以HRS細胞表面高表達的CD30分子為靶點(diǎn)的單克隆抗體，攜帶細胞毒性化合物MMAE，當其與CD30結合，MMAE通過(guò)內吞作用在細胞內釋放，造成微管破壞，細胞死亡，從而消滅腫瘤細胞。

　　Younes等開(kāi)展的一項Ⅱ期臨床研究，將該藥用于自體干細胞移植（ASCT）后復發(fā)的患者，結果顯示3年OS率和PFS率分別達73%和58%，5年OS率和PFS率分別達41%和22%。另一項Ⅲ期試驗，將該藥用于A(yíng)SCT后的鞏固治療，brentuximabvedotin（BV）組與安慰劑組的3年P(guān)FS率分別為61%和43%。因此，美國FDA擴大批準了該藥對具有復發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險的患者ASCT后的鞏固治療。

　　另外一些研究將BV與傳統化療方案聯(lián)合作為一線(xiàn)治療。在這些研究中，brentuximabvedotin雖然表現出了較好的療效和可行性，但其相對較大的毒性，仍是亟需解決的重要問(wèn)題。目前，還有一些將BV與其他靶向藥物聯(lián)合的試驗正在進(jìn)行。

　　免疫檢查點(diǎn)抑制劑亦成為新的治療方向

　　免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種單克隆抗體，可以封閉患者細胞毒性T細胞上的抑制性受體，如程序性死亡分子1（PD1）抑制劑，就是針對PD1的人類(lèi)單克隆IgG抗體，可以重新激活腫瘤特異性T細胞，特別是那些被HRS細胞上幾乎無(wú)處不在的程序性死亡受體-1（PD-L1）和PD-L2抑制的T細胞。一旦存在于腫瘤細胞上的HLA-1識別了環(huán)境中的非本體性抗原，被激活的細胞毒性T細胞便會(huì )殺滅腫瘤細胞。

　　一項Ⅱ期試驗用nivolumab治療BV和ASCT失敗后復發(fā)或進(jìn)展的患者，結果顯示其ORR為66%，9%患者達到CR，58%患者達到PR，6個(gè)月的PFS率為77%。因此，2016年，美國FDA批準了該藥用于經(jīng)BV和ASCT治療后復發(fā)進(jìn)展的患者。

　　還有一些試驗采用pembrolizumab治療，也得到了滿(mǎn)意的結果。目前普遍認為，nivolumab和pembrolizumab在療效和毒性上均無(wú)明顯差別，但對于哪些患者對PD1抑制劑會(huì )產(chǎn)生良好的效果，尚無(wú)確切的答案，仍需進(jìn)一步的研究。

　　近來(lái)，有研究將解除T淋巴細胞抑制狀態(tài)的PD1抗體與促進(jìn)T淋巴細胞生成的胸腺肽α1聯(lián)合來(lái)治療黑色素瘤，使患者得到獲益且未增加毒性，而在霍奇金淋巴瘤中也期待其能得到良好的療效。

　　CAR-T細胞研究仍在繼續

　　另外一種激活T細胞的治療方法為CAR-T細胞，它是由患者產(chǎn)生的細胞毒性T細胞經(jīng)過(guò)轉基因后表達一種嵌合性受體，可以識別腫瘤細胞的特異性分子如CD30，導致T細胞激活并產(chǎn)生殺傷腫瘤細胞的作用。關(guān)于CART細胞的研究在其他類(lèi)型淋巴瘤中已經(jīng)取得了令人滿(mǎn)意的結果，但包含霍奇金淋巴瘤的研究仍在進(jìn)行。

　　組蛋白去乙?；敢种苿┞?lián)合前景良好

　　組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑可以影響多種外生機制，比如通過(guò)核染色質(zhì)凝結和組蛋白乙?；?，誘導腫瘤細胞分化、細胞周期停滯、細胞凋亡。在霍奇金淋巴瘤中，HDAC抑制劑減少了趨化因子TARC的生成。部分臨床研究顯示，HDAC抑制劑的近期療效雖不像BV和PD1抗體那樣好，但PFS相當。即使如此，依然可以考慮將HDAC抑制劑與其他藥物聯(lián)合來(lái)提高療效，減少毒性。

　　其他

　　其它一些新藥仍然在研究中，如淋巴細胞活化基因3（LAG-3）、抗PD-L1抗體以及PI3Kδ和JAK-1抑制劑的聯(lián)合均表現出了良好的前景。

　　小結

　　目前，霍奇金淋巴瘤的研究重點(diǎn)是在如何在提高療效的同時(shí)兼顧近期和遠期毒性，新藥研究給霍奇金淋巴瘤患者帶來(lái)了更多的治療選擇和新的治愈希望，需要研究者不斷探索和發(fā)現。

　　霍奇金淋巴瘤雖然治療效果較好，大多數患者能夠治愈。通過(guò)PET/CT早期判斷患者的治療反應，制定個(gè)體化治療方案，同時(shí)新藥、靶向藥物的出現為復發(fā)難治的霍奇金淋巴瘤患者帶來(lái)了希望，但如何在保證治療療效的同時(shí)降低治療相關(guān)并發(fā)癥已成為近年研究的熱點(diǎn)。

　　展望2017，我們應該做到：

　　1.治療前：根據患者病情進(jìn)行風(fēng)險評估，找出預后因素及治療的不利因素，特別是Ⅰ~Ⅱ期典型霍奇金淋巴瘤不利的風(fēng)險因素，制定系統治療原則，篩選相關(guān)分子靶標，進(jìn)行分層治療和選擇性治療，制定合理的治療方案，避免過(guò)度治療。結外霍奇金淋巴瘤逐漸增多，病理診斷過(guò)程中需重視。

　　2.治療過(guò)程中：應使用PET-CT進(jìn)行評估，指導晚期霍奇金淋巴瘤的治療，避免過(guò)度治療，提高治療效果。

　　3.治療后：注重治療后隨訪(fǎng)和副作用的監測，積極處理不良反應，提高患者的生活質(zhì)量；PD1雖然獲美國FDA批準治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，但應重視其全身毒性；對于難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤治療方法探討需進(jìn)一步研究；新靶點(diǎn)的尋找及新型靶向治療藥物的開(kāi)發(fā)，包括免疫治療是近年研究的方向；患者接受ASCT之后立即進(jìn)行新藥Adcetris鞏固治療，早期根除殘余病灶，降低患者復發(fā)風(fēng)險需進(jìn)一步研究。