備受關(guān)注的PCSK9抑制劑Evolocumab（Repatha）心血管終點(diǎn)研究FOURIER達到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵性的二級終點(diǎn)。詳細結果將于3月17日ACC2017年會(huì )期間發(fā)布。

　　根據2月2日研究方發(fā)布的信息，FOURIER研究主要終點(diǎn)（心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不穩定性心絞痛住院、冠脈血運重建）與關(guān)鍵性的二級終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中）均達到陽(yáng)性結果。

　　PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）抑制劑是一種新型降膽固醇藥物。在前期研究中，PCSK9抑制劑顯示出強大的降膽固醇作用。2016年發(fā)布的GLAGOV試驗進(jìn)一步證實(shí)，他汀聯(lián)合PCSK-9抑制劑（evolocumab）可使LDL-C降至36mg/dl；PCSK-9抑制劑在降低膽固醇的基礎上使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積百分比明顯降低，使斑塊消退患者的百分比增高。

　　FOURIER研究是首項關(guān)于PCSK9抑制劑的臨床終點(diǎn)試驗，具有重要意義。研究共納入27564例受試者（年齡40-85歲，具有明確的心血管病史，空腹LDL-C≥1.8mmol/L或非HDL-C≥2.6mmol/L，空腹甘油三酯≤4.5mmol/L），均接受有效劑量的他汀治療，將受試者隨機分為兩組，一組予以evolocumab每?jì)芍芑蛎吭乱淮?，另一組予以安慰劑治療。隨訪(fǎng)時(shí)間約5年。

　　即將發(fā)布的FOURIER研究詳細結果的主要看點(diǎn)有哪些，河北省人民醫院郭藝芳教授在他的文章中進(jìn)行了評述。

　　1.看LDL-C降幅：現有研究表明，PCSK9抑制劑降低LDL-C的幅度一般在50-60%之間。FOURIER研究中安慰劑組患者基線(xiàn)LDL-C水平為2.37mmol/L，若evolocumab能使LDL-C降低50%，研究結束時(shí)evolocumab組患者LDL-C應為1.1-1.2mmol/L左右。

　　2.看臨床終點(diǎn)獲益：根據研究者所發(fā)布的初步消息，本研究主要復合終點(diǎn)（首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死、因不穩定性心絞痛住院、卒中或冠狀動(dòng)脈血運重建）與關(guān)鍵性的二級終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）均得出陽(yáng)性結果。二級終點(diǎn)由三項硬終點(diǎn)所組成，因而其降低令人振奮。然而，主要終點(diǎn)與次要終點(diǎn)僅得到統計學(xué)顯著(zhù)性降低是不夠的，更重要的看其降低幅度。按照CTT薈萃分析結論，推測本研究中終點(diǎn)事件降低幅度應該在20-25%之間。倘若這一預測是準確的，將會(huì )進(jìn)一步夯實(shí)膽固醇理論，并完成從膽固醇假說(shuō)到膽固醇理論再到膽固醇定律的蛻變。當然，另一個(gè)重要看點(diǎn)是全因死亡率與心血管死亡率有無(wú)顯著(zhù)降低，畢竟這兩項指標是最硬的終點(diǎn)。

　　3.看不良反應：PCSK9抑制劑對認知功能的影響是人們廣泛關(guān)注的問(wèn)題之一。消息稱(chēng)FOURIER試驗的子研究EBBINGHAUS試驗也達到了預設主要終點(diǎn)，即evolocumab治療并不會(huì )對認知功能產(chǎn)生不利影響。此外，近期有薈萃分析顯示此類(lèi)藥物可能增加白內障的發(fā)生率，FOURIER試驗研究中關(guān)于白內障的數據也值得關(guān)注。多項研究顯示他汀對于糖代謝具有不良影響，PCSK9抑制劑是否也具有同樣作用，也是本研究的看點(diǎn)之一。

　　4.看NNT：無(wú)論哪項終點(diǎn)，僅僅達到統計學(xué)意義上的降低是不夠的。如果NNT過(guò)大，該治療措施的臨床價(jià)值則隨之下降。根據本研究設計以及前文推測的LDL-C的降幅，其主要復合終點(diǎn)降低的NNT可能在50-100之間。

　　——郭藝芳教授

　　該領(lǐng)域其他選手

　　PCSK9抑制劑Repatha（Evolocumab）和Praluent（alirocumab）均于2015年先后獲得歐洲與美國批準上市應用。兩者在適應證方面相似，Evolocumab批準用于輔助飲食及最大耐受劑量的他汀類(lèi)藥物，治療家族性高膽固醇血癥及動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）成人患者。

　　另一項PCSK9抑制劑bococizumab卻在這一輪競賽中折戟，2016年11月研究方宣布在全球范圍內停止關(guān)于這種藥物的臨床研究。其主要原因是，與其他同類(lèi)藥物（evolocumab與alirocumab）相比，雖然其早期降膽固醇作用相似，但隨著(zhù)治療時(shí)間的延長(cháng)，其作用逐漸減弱。此外，bococizumab的免疫原性與注射部位不良反應發(fā)生率也顯著(zhù)高于同類(lèi)產(chǎn)品。

　　盡管PCSK9抑制劑顯示出美好的臨床應用前景，但由于價(jià)格昂貴（年治療費用evolocumab$14，100，alirocumab$14，600）和臨床硬終點(diǎn)方面的證據尚不充分，PCSK9抑制劑在短時(shí)間內仍無(wú)法動(dòng)搖他汀在降膽固醇領(lǐng)域的核心地位。關(guān)于alirocumab心血管結局的試驗仍在繼續，ODYSSEYOutcomes納入18000例ACS患者，其最終結果預計在2018年公布。兩項關(guān)于PCSK9抑制劑bococizumab對高?；颊咝难苁录挠行院桶踩匝芯縎PIRE1和SPIRE2試驗將ACC2017年會(huì )期間發(fā)布。