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新藥試驗數據 造假背后有何秘密

2015-11-20 來(lái)源:健客網(wǎng)社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:8家企業(yè)11個(gè)藥品被指臨床數據造假,所涉藥企、臨床試驗機構等名單更遭國家食藥總局曝光。但業(yè)內指出,藥品審批環(huán)節重拳出擊或短期有效,若需根治,或還需從頂層設計上,找到“讓產(chǎn)業(yè)界、醫療機構和消費者達成共識的管理制度”。

   日前,國家食品藥品監管總局公告稱(chēng)在對部分藥品注冊申請進(jìn)行現場(chǎng)核查時(shí),發(fā)現8家企業(yè)11個(gè)藥品注冊申請的臨床試驗數據存在擅自修改、瞞報數據以及數據不可溯源等涉嫌弄虛作假問(wèn)題,決定對其注冊申請不予批準。多家上市公司涉嫌數據造假 藥企醞釀行業(yè)風(fēng)暴

 
  “意料之外?這不是什么新鮮事??!”這是陳?。ɑ┛吹絿沂称匪幤繁O督管理總局公告后的第一反應。
 
  陳恕是國內某大型醫藥研發(fā)外包服務(wù)機構(以下簡(jiǎn)稱(chēng)CRO公司)的副總經(jīng)理。兩年前,曾有人托關(guān)系找上門(mén)來(lái),詢(xún)問(wèn)公司是否愿意與某臨床試驗機構展開(kāi)合作。“我們根本不在一條道上,玩的也不是一路,你覺(jué)得這可能嗎?”陳恕反問(wèn)。
 
  兩年之后,不出他所料,這家臨床試驗機構果然“栽了”。國內一半以上臨床試驗數據都在造假!國家食藥總局將嚴肅核查!
 
  2015年11月11日,國家食品藥品監督管理總局發(fā)布公告稱(chēng),在對部分藥品注冊申請進(jìn)行現場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現,8家企業(yè)11個(gè)藥品注冊申請的臨床試驗數據存在不真實(shí)、不完整的問(wèn)題,決定對其注冊申請不予批準,并首次曝光了涉事藥企、臨床試驗機構和CRO公司的名單。
 
  “臨床試驗是檢驗藥物安全性和有效性的唯一標準。”暨南大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)系主任于沛表示。規范嚴謹、數據可靠的臨床試驗,作為藥品上市前關(guān)鍵的一道安全屏障,也是藥監部門(mén)支持藥物上市的核心依據。新藥研發(fā)過(guò)程中,約70%的費用和2/3的時(shí)間均用于臨床試驗。
  不過(guò),在中國,這一臨床試驗環(huán)節早已造假泛濫。“目前藥物臨床試驗中問(wèn)題比較嚴重,不規范、不完整問(wèn)題非常普遍。”2015年7月27日,食藥總局副局長(cháng)吳湞在部署臨床數據自查工作的電視電話(huà)會(huì )議上說(shuō)。
 
  這正是業(yè)內公認困擾中國藥品創(chuàng )新的痼疾。——藥品評審資源長(cháng)期以來(lái)被大量低水平重復的品種擠占,而真正的創(chuàng )新品種卻被迫浪費時(shí)間,喪失了大好的市場(chǎng)機會(huì )。
 
  11月11日,國家食藥總局還在其官網(wǎng)上發(fā)布了《國家食品藥品監督管理總局關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《230號公告》),提出提高仿制藥審批標準、優(yōu)化臨床試驗申請的審評審批等十條重磅新規。
 
  新政頻仍,今年4月以來(lái),幾乎每月都有多項藥審改革新政出臺。監管層面或意在通過(guò)“快刀斬亂麻”的動(dòng)作,消除臨床數據造假、大量低水平藥品注冊申請積壓等問(wèn)題。
 
  對于具有臨床價(jià)值、真正的新藥創(chuàng )制,這或是一道福音。

  八家企業(yè)只是冰山一角
 
  根據11日的通告,8家企業(yè)的11個(gè)藥品注冊申請存在“擅自修改數據、瞞報數據以及數據不可溯源等涉嫌弄虛作假問(wèn)題”,相關(guān)申請不予批準。食藥總局稱(chēng),將在查清事實(shí)的基礎上明確責任主體。
 
  作為國內知名的制劑出口企業(yè),浙江華海藥業(yè)也在此次事件中“中槍”。華海藥業(yè)在公告中稱(chēng),公司的藥品臨床試驗是委托相關(guān)機構做的,公司目前無(wú)法確定責任方。
 
  作為委托方,廣州博濟醫藥臨床研究業(yè)務(wù)負責人稱(chēng):“造假數據肯定不是我們提供的”,公司主要職責是負責聯(lián)系臨床試驗單位并進(jìn)行督查。
 
  記者向該項目的臨床試驗機構廣州市精神病醫院了解情況,但電話(huà)始終無(wú)人接聽(tīng)。
 
  “大家都在互相推諉責任,試圖撇清關(guān)系。”陳恕認為,藥企害怕的并不是藥品注冊申請不予批準的處罰,而是食藥總局的“三年禁令”。
 
  《230號公告》指出,要“嚴懲臨床試驗數據造假行為”:對臨床試驗數據弄虛作假的申請人,3年內不受理其申報該品種的藥品注冊申請,1年內不受理其所有藥品注冊申請,已經(jīng)受理的不予批準。不能申報新藥,意味藥企業(yè)績(jì)無(wú)法得到保證,對于上市公司,無(wú)疑是最致命的打擊。
 
  此次核查結果公布前,企業(yè)并非沒(méi)有“自首”機會(huì )。7月22日,食藥總局發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》,給出一個(gè)多月的寬限期,允許企業(yè)主動(dòng)撤回有問(wèn)題的申請。8月28日,食藥總局公布自查結果,20%的注冊申請被主動(dòng)撤回。但涉事8家企業(yè)的11個(gè)品種并不在主動(dòng)撤回之列。
 
  明知數據有假,為何還要涉險闖關(guān)?CRO公司泰格醫藥總經(jīng)理助理劉春平認為,主動(dòng)撤回對企業(yè)而言意味著(zhù)損失,“打個(gè)不恰當的比喻,花了大價(jià)錢(qián)買(mǎi)來(lái)食材,做飯時(shí)卻發(fā)現材料不對,難道飯就不吃了?”
 
  原研藥從研發(fā)到上市至少需要10-15年,在西方發(fā)達國家,投入至少10億-20億美元。信達生物制藥有限公司董事長(cháng)俞德超介紹,雖然國內創(chuàng )新藥的投入成本約為西方的1/10,但即便是難度較低的化學(xué)仿制藥,研發(fā)成本也高達上千萬(wàn)。
 
  耗時(shí)長(cháng)、耗資多,企業(yè)難免懷有僥幸心理。“以為雷聲大雨點(diǎn)小,沒(méi)想到真來(lái)查了。”俞德超預計,8家企業(yè)只是冰山一角,不排除有更大面積的造假。
 
  臨床數據造假的秘密
 
  “數據造假已經(jīng)到了觸目驚心的地步”,不少受訪(fǎng)專(zhuān)家表示,仿制藥領(lǐng)域的造假是其中的“重災區”。
 
  數據造假始于臨床前研究。這一階段的重點(diǎn)是藥學(xué)和藥理學(xué)分析,研究者需要在至少兩種動(dòng)物模型上進(jìn)行試驗,以充分說(shuō)明藥物的安全性。
 
  陳恕說(shuō),曾有中國藥科大學(xué)的博士找到他:“給我15萬(wàn)元和一周時(shí)間,我給你編一套臨床前數據。”陳恕拒絕了,他坦言,如果此次食藥總局核查的是臨床前數據,問(wèn)題會(huì )更多。
 
  一旦進(jìn)入臨床階段,從選擇受試者入組的那一刻起,造假就無(wú)時(shí)不在發(fā)生。方恩醫藥發(fā)展有限公司總裁張丹介紹,臨床試驗常采用“競爭性入組”方式,入組受試者的多寡將直接決定醫生日后的論文署名排序和科研基金多少,“只滿(mǎn)足20項入排標準中的19項?改改數字,受試者照樣能入組。”
 
  試驗操作中,實(shí)際操作記錄不實(shí)也是慣用的作假手段?!吨袊R床藥理學(xué)雜志》2013年針對國內試驗機構的一項調查顯示,試驗記錄不規范的比例高達85.7%,是臨床試驗中存在問(wèn)題最多的環(huán)節,全國僅1/7的機構未發(fā)現問(wèn)題。
 
  張丹曾聽(tīng)同行說(shuō)起,有兩名受試者遺漏了心電圖檢測,結果醫生將其他受試者的心電圖連拉3條,剪成3段,一切搞定。
 
  按照國際經(jīng)驗,藥企或CRO公司會(huì )派出監察員對臨床試驗機構進(jìn)行監督。但在中國,臨床試藥機制設計中用來(lái)制衡的監察員有時(shí)很難發(fā)揮作用,專(zhuān)業(yè)水平有限是原因之一。“如果有足夠經(jīng)驗就知道,三個(gè)受試者的心電圖不可能完全一樣。”張丹說(shuō)。
 
  除去醫院環(huán)節,臨床試驗結束后同樣存在造假可能。監察員收集核準數據后,會(huì )交給CRO公司或藥廠(chǎng)進(jìn)行分析整理,形成用于審評的數據資料和報告。醫學(xué)界的共識是,仿制藥在劑型、規格、質(zhì)量及藥效和適應癥方面,都應與原研藥等同。但一位大型生物制藥企業(yè)的老總透露,國內90%的仿制藥都無(wú)法達到原研藥標準。為了通過(guò)審評,隱瞞棄用數據選擇性使用數據的現象非常普遍,制藥公司甚至會(huì )聯(lián)合醫生修改數據,“當然,沒(méi)好處人家愿意改嗎?”
 
  “臨床數據造假的直接后果是藥效差。”八年前的一次臨床試驗讓陳恕明白了這一點(diǎn)。當時(shí),公司將受試者服用的抗糖尿病藥國產(chǎn)二甲雙胍換成了原研藥格華止。沒(méi)想到,服用四周后,受試者的血糖竟然降到了無(wú)法入組的水平。在此之前,受試者一直在服用國產(chǎn)二甲雙胍,但血糖始終降不下來(lái)。
 
  “從某種程度來(lái)說(shuō),臨床數據造假影響的是所有人。”陳恕懷疑,由于數據制假,國內一些仿制藥的藥效可能存在問(wèn)題。但由于醫保支付等原因,國產(chǎn)仿制藥仍然是大多數患者的首選。
 
  逼出的潛規則
 
  臨床數據造假的癥結,或在于“藥企不愿花錢(qián)”。陳恕解釋?zhuān)?ldquo;所有的臨床試驗都會(huì )有一個(gè)固定成本,如果大大低于這一成本,肯定有問(wèn)題,但就有CRO公司接手。”
 
  他以成本約為20萬(wàn)元的24例生物等效性試驗為例,有的CRO公司開(kāi)價(jià)甚至低于10萬(wàn)。因為后者經(jīng)常性地“僥幸”通過(guò)審批,這也讓越來(lái)越多的藥企帶著(zhù)“法不責眾”的心理選便宜貨,對CRO公司造假無(wú)疑“睜一只眼閉一只眼”。
 
  造假的責任主體雖在藥企,但臨床試驗機構和CRO公司也是“同一根繩上的螞蚱”——藥企為了追求不合理的成本,需要尋找愿意配合造假的CRO公司,CRO公司又找了家默許造假行為的醫院。
 
  “CRO公司處于兩頭受氣的尷尬境地。”某知名CRO公司老總吐槽,CRO公司負責新藥報批的全部工作,幫藥企分擔了違法成本和風(fēng)險,由于罕有處罰先例,導致行業(yè)不斷惡性循環(huán)——按常理,試驗本就包含錯的可能,但“有些藥企明說(shuō)了,試驗通不過(guò)驗收就不付錢(qián),我們能怎么辦?”
 
  醫院的強勢更凸顯了CRO公司的無(wú)奈。與歐美國家的通行做法不同,國內的臨床試驗機構實(shí)行資格認證制度,目前已通過(guò)審批的多為各地三甲醫院。在醫療資源緊張的背景下,新藥臨床試驗只是“走過(guò)場(chǎng)”,監察員很難發(fā)揮監督作用。在國內最大的臨床試驗門(mén)戶(hù)社區“藥物臨床試驗網(wǎng)”,時(shí)常能見(jiàn)到監察員抱怨,“醫生忙的時(shí)候還得幫忙干活”。
 
  造假成本低,亦加劇造假泛濫。在美國,FDA強制要求臨床試驗數據向社會(huì )公開(kāi)、供民眾查詢(xún);FDA還設置了生物研究試驗檢查體系,對藥品臨床試驗進(jìn)行全面檢查。一旦發(fā)現違規,會(huì )取消臨床研究資格,甚至提起刑事訴訟。
 
  而在中國,盡管2001年發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法》規定,一旦發(fā)現數據造假,申請藥品會(huì )被“槍斃”,相關(guān)機構會(huì )被處理,但從國內公開(kāi)信息來(lái)看,幾乎查不到因造假而被公開(kāi)處理的藥企、臨床試驗機構或CRO公司的名單和信息。
 
  一個(gè)著(zhù)名的例子是:2012年1月,百時(shí)美施貴寶公司告知美國食品藥品監督管理局(FDA),他們在中國臨床研究的數據可能存在造假,因為中國一位臨床研究中心管理人員和另一位監察員“更改了原始記錄,掩蓋了違反臨床研究質(zhì)量管理規范的證據”。FDA隨之介入調查,并對中國36個(gè)研究中心的24個(gè)數據提出質(zhì)疑。隨后,FDA決定對該藥品延遲審查三個(gè)月。但中國方面不僅沒(méi)有追究臨床試驗和藥監審批人員的責任,甚至沒(méi)有公開(kāi)相關(guān)責任人的信息。
 
  在信達生物制藥有限公司董事長(cháng)俞德超看來(lái),食藥總局此次的追懲力度還可以加強,“3年禁令遠遠不夠,應該徹底清除出行業(yè)。”根據他的工作經(jīng)驗,對于國內大部分臨床試驗數據,國外同行并不認可。他擔心,查出的問(wèn)題越多,行業(yè)的信譽(yù)度越遭受質(zhì)疑,“不過(guò),這是我們必須走過(guò)的陣痛期。”
 
  根治或需更頂層設計
 
  改變正在發(fā)生。11月11日,食藥總局發(fā)布《230號公告》,公告自發(fā)布之日起實(shí)施,提出提高仿制藥審批標準、優(yōu)化臨床試驗申請的審評審批、嚴查藥品的安全性和有效性、加快臨床急需藥品審批、嚴懲臨床試驗數據造假行為等十條重磅新規。
 
  在中國社科院食品藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展與監管研究中心主任張永建看來(lái),這十項措施已遠遠超出了解決藥品申報積壓?jiǎn)?wèn)題本身,“通過(guò)保證藥品質(zhì)量、拓寬審評渠道來(lái)鼓勵創(chuàng )新,這與十三五規劃中的創(chuàng )新理念高度吻合。”
 
  提高仿制藥標準或成今后藥品審批工作的重中之重?!?30號公告》提出,仿制藥按原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批,對已經(jīng)受理的仿制藥注冊申請,實(shí)行分類(lèi)處理。“政策的改變對中國創(chuàng )新藥的發(fā)展是個(gè)利好。”俞德超說(shuō)。
 
  在他看來(lái),國內仿制藥低水平重復問(wèn)題相當嚴重,加之臨床數據造假被默許存在,臨床試驗機構只需稍稍“修飾數據”,便可將臨床試驗經(jīng)費輕松收入腰包。這意味著(zhù),真正需要投入精力研制創(chuàng )新藥的企業(yè)很難找到合適的臨床試驗單位。他預測,一旦政策執行到位,“劣幣藥逐良幣藥”的現象將會(huì )得到改觀(guān)。
 
  方恩醫藥發(fā)展有限公司總裁張丹認為,此次藥審改革的一大亮點(diǎn)在于“以臨床需求為導向”。公告明確指出:對防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病和罕見(jiàn)病等疾病的創(chuàng )新藥加快審評審批;對使用先進(jìn)技術(shù)、創(chuàng )新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢的臨床急需用藥注冊申請,公告同樣提出將加快審評審批。
 
  欣喜背后亦有反思。張永建認為,食藥總局的重拳行為在短期內確實(shí)能夠解決藥品注冊申請積壓這一突出問(wèn)題。不過(guò),注冊申請積壓必然有著(zhù)更深層次的原因,“從頂層設計角度,能否尋找一種更加有效的,讓產(chǎn)業(yè)界、醫療機構和消費者達成共識的管理制度?”
 
  在他看來(lái),政策的頻繁出臺未必是件好事——變動(dòng)太多不僅會(huì )讓投資者和消費者感到無(wú)所適從,也可能導致企業(yè)對未來(lái)的政策環(huán)境“吃不準、沒(méi)信心”,從而引發(fā)投機行為。
 
  “政策的穩定、可持續、可預見(jiàn)才是未來(lái)制定法律法規和監管政策的核心和重點(diǎn)。”張永建說(shuō)。
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