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恩格列凈能為中國2型糖尿病患者帶來(lái)怎樣的獲益? ——從EMPA-REG OUTCOME研究談起

2018-01-25 來(lái)源:醫脈通內分泌科  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:心血管(CV)并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因,降低CV風(fēng)險始終是糖尿病綜合管理的核心策略。

 心血管(CV)并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因,降低CV風(fēng)險始終是糖尿病綜合管理的核心策略。但2型糖尿?。?a name="InnerLinkKeyWord" href="http://m.gunswipe.com/tnbpd/tnblx/2x/" target="_blank">T2DM)領(lǐng)域強化降糖的大型臨床研究,如UKPDS研究、ACCORD研究、VADT研究及ADVANCE研究,在預設的研究期間(3~5年)均未能顯示強化降糖較常規降糖的CV獲益1。

 
自羅格列酮的降糖治療顯著(zhù)增加糖尿病患者心力衰竭住院和死亡風(fēng)險后,美國食品藥品管理局(FDA)要求,新型降糖藥都必須提供不增加CV風(fēng)險的證據1。近年來(lái),新型降糖藥相關(guān)研究結果陸續公布,它們的CV安全性均得到證實(shí),但絕大多數也沒(méi)有顯示出明確的CV獲益。
 
新型降糖藥鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑可選擇性抑制腎臟葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄,從而降低血糖水平2。臨床研究表明,無(wú)論單藥還是聯(lián)合治療,恩格列凈均能有效降低糖化血紅蛋白(HbA1c)3-5。
 
SGLT-2抑制劑恩格列凈的CV結局研究——EMPA-REGOUTCOME研究是首個(gè)證實(shí)降糖藥物具有明確CV獲益的嚴格隨機對照試驗,本文將首先回顧一下這個(gè)里程碑式研究的主要結果,并探究其為T(mén)2DM治療帶來(lái)的重要改變。
 
EMPA-REGOUTCOME研究介紹

研究設計
 
EMPA-REGOUTCOME研究6是一項多國家、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究,共納入7020例確診合并CVD的T2DM患者,評估了在標準治療基礎上加用恩格列凈(10mg或25mgqd)或安慰劑治療的效應。研究的主要復合終點(diǎn)為CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中,中位隨訪(fǎng)時(shí)間為3.1年。
 
結果一:恩格列凈顯著(zhù)改善合并CV疾病T2DM患者的復合CV結局6
 
研究結果顯示,與安慰劑組相比,恩格列凈組中主要復合CV終點(diǎn)事件的發(fā)生率降低14%(HR:0.86;95%CI:0.74-0.99;p<0.001),其中CV死亡率降低達38%(HR:0.62;95%CI:0.49-0.77;p<0.001),全因死亡率降低達32%(HR:0.68;95%CI:0.57-0.82;p<0.001)(結果分別見(jiàn)圖2A,B,C)。而且亞組分析顯示,這種獲益不因年齡、性別、種族、HbA1c水平及腎功能水平不同而有差異。
 
另外值得關(guān)注的是,恩格列凈可使心衰住院風(fēng)險下降35%(HR:0.65;95%CI:0.50-0.85;p=0.002),并在試驗開(kāi)始初期就體現出優(yōu)勢。而且,無(wú)論基線(xiàn)時(shí)患者是否合并心衰,這種獲益均存在。
 
結果二:恩格列凈可延緩T2DM患者腎臟疾病進(jìn)展7
 
恩格列凈的長(cháng)期腎臟效應為預設的次要研究終點(diǎn)。研究顯示,與安慰劑組相比,恩格列凈可顯著(zhù)降低新發(fā)腎病或腎病惡化風(fēng)險39%(HR:0.61;95%CI:0.53-0.70;p<0.001),降低肌酐翻倍風(fēng)險44%(HR:0.56;95%CI:0.39-0.79;p<0.001),降低起始腎臟替代治療風(fēng)險55%(HR:0.45;95%CI:0.21-0.97;p=0.04),降低進(jìn)展為大量白蛋白尿的風(fēng)險38%(HR:0.62;95%CI:0.54-0.72;p<0.001)。
 
根據事后亞組分析結果,無(wú)論基線(xiàn)時(shí)患者是否存在腎功能受損或尿白蛋白水平升高,接受恩格列凈治療后的腎臟結局風(fēng)險下降情況一致?;€(xiàn)時(shí)無(wú)論患者是否存在腎功能損害,接受恩格列凈治療后發(fā)生的嚴重不良事件(AE)和導致治療中止的AE與安慰劑治療均相當?;谠摻Y果,恩格列凈成為唯一具有延緩已確診CV疾病的成人T2DM患者腎病進(jìn)展隨機對照研究證據的口服降糖藥。
 
結果三:恩格列凈的CV代謝指標的獲益及不良反應
 
另外,EMPA-REGOUTCOME研究還進(jìn)一步證實(shí)了恩格列凈在減輕體重、降低血壓、降低尿酸等方面的獲益。在不良事件方面,與安慰劑組相比,恩格列凈組急性腎衰竭(ARF)和急性腎損傷(AKI)發(fā)生率較低(ARF:6.6%vs5.2%,p<0.01;AKI:1.6%vs1.0%,p<0.05)。除泌尿生殖器感染發(fā)生率較高外,其他不良事件與安慰劑組無(wú)明顯差異6。

結果四:恩格列凈在亞洲人群中的CV獲益與總體人群一致
 
在EMPA-REGOUTCOME研究的7020例患者中有21.6%為亞洲人群。對該人群進(jìn)行亞組分析8顯示,亞洲人群的CV及死亡風(fēng)險降低結果與總體結果一致。另外東亞人群的CV及死亡風(fēng)險降低結果與總體結果同樣一致。此項研究結果為恩格列凈應用于中國T2DM合并CVD患者的治療提供了臨床指導。

恩格列凈CV獲益機制探討
 
恩格列凈可改善多種CV風(fēng)險因素,如降低血糖、減輕體重、降低血壓、減少尿蛋白排泄等,這可能是其降低CV死亡風(fēng)險的重要原因。但在EMPA-REG研究中,這些都不足以完全解釋恩格列凈如此早的CV獲益。能量代謝方式的改變使得酮體得到有效利用、心衰患者電解質(zhì)失常的逆轉、血細胞比容增加及心肌纖維化減弱、血尿酸水平降低等也可能是恩格列凈產(chǎn)生如此巨大的CV獲益的可能機制9。
 
EMPA-REGOUTCOME研究帶來(lái)的深遠影響
 
恩格列凈成為首個(gè)經(jīng)大型循證醫學(xué)證據證實(shí)明確CV獲益的降糖藥物
 
過(guò)去多年來(lái),先后公布的多項研究均未能證實(shí)降糖藥物的CV獲益,EMPA-REGOUTCOME研究的發(fā)表使得恩格列凈成為首個(gè)在以CV結局為主要終點(diǎn)的臨床試驗中顯示可降低CV死亡風(fēng)險的T2DM藥物,被領(lǐng)域內專(zhuān)家認為具有劃時(shí)代的意義。
 
恩格列凈成為首個(gè)獲FDA和EMA批準降低CV死亡適應證的降糖藥
 
2016年12月FDA正式批準了恩格列凈新的適應癥:應用在合并CV疾病的T2DM患者中降低CV死亡。此后,歐洲藥物管理局(EMA)也于2017年1月批準了恩格列凈在說(shuō)明書(shū)中注明具有控制血糖與降低CV死亡風(fēng)險的雙重效用。
 
促進(jìn)國內外指南對糖尿病藥物治療路徑的更新
 
近日,SGLT-2抑制劑恩格列凈(商品名:歐唐靜)獲得中國國家食品藥品監督管理局的批準,成為首個(gè)在中國上市的經(jīng)嚴格大型隨機對照研究證實(shí)具有明確CV獲益的口服降糖藥。無(wú)疑,這種具有明確CV獲益的降糖藥將為大量中國T2DM患者(尤其是合并CV疾病的患者)提供更好的CV保護,改善患者的長(cháng)期預后。
 
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