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解讀∣SGLT-2抑制劑的利與弊,是時(shí)候全面認識了

2018-01-04 來(lái)源:醫脈通內分泌科  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:近日,首個(gè)SGLT-2抑制劑類(lèi)降糖藥達格列凈于在中國獲批上市。近年來(lái),這類(lèi)藥物一方面因明確的心血管獲益而名聲大噪,另一方面也多次得到FDA的安全警示。此時(shí)此刻,很有必要客觀(guān)分析下這些是非曲直。

   近日,首個(gè)SGLT-2抑制劑類(lèi)降糖藥達格列凈于在中國獲批上市。近年來(lái),這類(lèi)藥物一方面因明確的心血管獲益而名聲大噪,另一方面也多次得到FDA的安全警示。此時(shí)此刻,很有必要客觀(guān)分析下這些是非曲直。

 
  SGLT-2i全稱(chēng)鈉葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑,目前已在歐美上市的有三種藥物:坎格列凈(卡格列凈)、達格列凈和恩格列凈。2017年3月13日,達格列凈成為首個(gè)在中國獲批的SGLT-2i,而唯一具有FDA降低心血管死亡適應癥的恩格列凈也將觸手可及。
 
  一周以后,真實(shí)世界研究CVD-REAL數據公布,SGLT2i顯著(zhù)降低心衰住院和全因死亡風(fēng)險,得到恩格列凈RCT研究EMPA-REG一致的結果,顯示出該類(lèi)藥物心血管獲益方面的獨特優(yōu)勢。
 
  但另一方面,SGLT-2i在歐美上市以來(lái)“緋聞”不斷,多次收到FDA的安全警示,如泌尿生殖系統感染風(fēng)險、骨折和下肢截肢風(fēng)險、酮癥酸中毒風(fēng)險。
 
  如何客觀(guān)認識SGLT-2i的這些是是非非呢?本文將帶你全面了解其作用機制、降糖效果、降糖外效應、心血管獲益、不良反應或潛在風(fēng)險。

  1作用機制
 
  腎糖閾與SGLT-2:血液中的葡萄糖通過(guò)腎小球濾過(guò),又在腎小管被重吸收入血。幾乎只分布于近端腎小管的轉運蛋白SGLT-2就是那個(gè)重吸收90%以上葡萄糖的“關(guān)鍵先生“,每天180克葡萄糖被重吸收殆盡,因此正常血糖者的尿液中的糖是極其微量的。
 
  糖尿病時(shí)的SGLT-2:當血糖超過(guò)約10mmol/L或腎糖閾降低時(shí),即超過(guò)SGLTs的葡萄糖轉運能力,葡萄糖就會(huì )出現在尿液中。糖尿病時(shí),高血糖使腎小管SGLT-2表達升高,腎糖閾升高,使葡萄糖重吸收增加,結果進(jìn)一步升高了血糖。
 
  SGLT-2抑制劑:通過(guò)抑制SGLT-2功能降低升高的腎糖閾,降低腎小管葡萄糖重吸收能力,通過(guò)尿液葡萄糖過(guò)度排泄(治療性尿糖)而降血糖。而且,該作用在血糖水平較低時(shí)明顯減弱,大大降低了低血糖風(fēng)險。
 
  八九年前,筆者在第一次聽(tīng)說(shuō)這類(lèi)候選藥物的藥理機制時(shí),心里是犯嘀咕的,通過(guò)尿液排糖來(lái)降血糖,這種“吃進(jìn)去又吐出來(lái)”的方式,靠譜嗎?
 
  后來(lái)才得知,原來(lái)SGLT-2i研發(fā)的啟發(fā)來(lái)自一種名為“家族遺傳性腎性糖尿病”的SGLT-2單基因遺傳?。罕M管該基因突變攜帶者一生持續通過(guò)腎臟排泄葡萄糖,但血糖維持正常,也沒(méi)有明顯的臨床癥狀及相關(guān)疾病患病率或死亡率的增加。
 
  SGLT-2i藥物僅能抑制50%的SGLT-2活性,尿糖程度低于該遺傳病,出現不良結局的可能性應更小。這在后來(lái)的研究中得到證實(shí),而且表現出獨特的有益效應。
 
  因此,就像它拗口難記的英文縮寫(xiě)名字一樣,SGLT-2i的降糖機制也不走尋常路,并不依賴(lài)于改善胰島素分泌或抵抗,即完全非胰島素依賴(lài)的機制降糖,而且具有獨特的降糖外效應。
 
  2降糖效果與低血糖反應
 
  總體降糖能力:為期12~78周的2-3期臨床研究結果顯示,在基線(xiàn)HbA1c7.5%–9.2%的患者中,與安慰劑比較,三種藥物均可使HbA1c平均降低0.7%,且與合并方案無(wú)關(guān)。
 
  三種藥物的降糖能力的比較:目前沒(méi)有頭對頭比較研究。薈萃分析提示,大劑量坎格列凈強于其它兩藥,但絕對差值很小。
 
  腎功能減退患者:降糖能力均有所下降。如恩格列凈可降低eGFR60~90患者HbA1c0.68%,而eGFR30~60的患者中為0.42%,坎格列凈也有這種現象,但達格列凈沒(méi)發(fā)現。
 
  與其它降糖藥的比較:以與磺脲類(lèi)藥物的比較為例,SGLT-2i短期降糖能力稍弱,但長(cháng)期降糖能力更強,而且降低體重4.5kg,低血糖減少90%。其它兩藥的研究結果類(lèi)似。
 
  與胰島素聯(lián)用時(shí):SGLT-2i可進(jìn)一步降低HbA1c,減少胰島素需要量并減輕體重,也不額外增加低血糖風(fēng)險。
 
  低血糖發(fā)生率:與安慰劑或二甲雙胍相比,SGLT-2i均不增加低血糖風(fēng)險。
 
  單從HbA1c的降幅看,SGLT-2i似乎乏善可陳。但2015年EMPA-REG研究發(fā)布,SGLT-2i因心血管獲益一躍成為令人矚目的“明星”。
 
  3心血管獲益
 
  2016年12月,FDA正式批準了恩格列凈新適應癥:在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中降低心血管死亡。成為首個(gè)被FDA認可能降低心血管死亡的降糖藥,令二甲雙胍都望塵莫及。
 
  其主要依據是引起巨大轟動(dòng)的EMPA-REG研究。盡管仍有多個(gè)問(wèn)題需要澄清,如獲益機制,可重復性等,但該研究率先打破了降糖藥本身不能改善心血管預后的僵局,具有重要意義。
 
  這項納入7020例確診心血管疾病的2型糖尿病患者的隨機對照研究結果顯示,恩格列凈組與安慰劑組相比,主要心血管復合終點(diǎn)風(fēng)險降低14%(P=0.04),全因死亡率顯著(zhù)降低32%,心血管死亡率顯著(zhù)降低38%,心衰住院顯著(zhù)降低35%,但心肌梗死或卒中風(fēng)險無(wú)顯著(zhù)降低。
 
  在確診心血管疾病的2型糖尿病患者中,每39例應用恩格列凈治療的患者3年可減少1例死亡,獲益的顯著(zhù)性媲美經(jīng)典降脂或降壓研究。
 
  兩組HbA1c水平僅相差0.4%,提示該心血管獲益至少是部分得益于其獨特的降糖外效應。這些心血管獲益是類(lèi)別效應還是恩格列凈所獨有的呢?目前尚不清楚??哺窳袃舻腃ANVAS(NCT01032629)研究和達格列凈的DECLARETIMI(NCT01730534)研究尚未結束,結果值得期待。
 
  4降糖外效應

  體重減輕
 
  多項薈萃分析顯示,與安慰劑相比,三種SGLT-2i均可顯著(zhù)降低體重:恩格列凈降低1.84kg,坎格列凈降低2.81kg,達格列凈降低2.10kg。這種體重減輕在3-6個(gè)月達到峰值,并可長(cháng)時(shí)間維持。
 
  SGLT-2i主要通過(guò)減少脂肪量來(lái)降低體重,也可以減少非脂肪量:一是糖尿相關(guān)的熱量丟失(200~300kcal/d),二是滲透性利尿導致的5~10%體液?jiǎn)适А?/div>

  輕度降血壓
 
  三種SGLT-2i都有降血壓作用,平均可以降低3~4/1~2mmHg而并不增加直立性低血壓發(fā)生率,SBP>140mmHg的患者血壓下降更加顯著(zhù)。
 
  可能機制包括:利尿及利鈉導致的血容量降低、體重及腹內脂肪減少、血糖控制及胰島素敏感性改善、肥胖與高血糖相關(guān)氧化應激的抑制、血管壁炎癥及內皮功能的改善、尿酸水平降低等。

  腎臟保護
 
  SGLT2i可以減少尿白蛋白約30~40%,但對eGFR的影響“先抑后揚”,先降低約5mL/min/1.73m2,但數周后恢復到基線(xiàn)并長(cháng)期維持,無(wú)論有無(wú)CKD均如此(如下圖)。
 
  與格列美脲相比,坎格列凈可以延緩腎病進(jìn)展,減少蛋白尿。EMPA-REG研究中,恩格列凈可以降低腎病新發(fā)或惡化率39%,并降低血肌酐翻倍、需要腎移植或腎病致死亡的復合終點(diǎn)46%。
 
  降尿酸
 
  多項研究均提示SGLT-2i可以降低血尿酸水平10~15%。由于尿糖增加,通過(guò)GLUT9轉運體使尿酸分泌增加以交換葡萄糖的重吸收,引起尿酸尿。這可能參與了心血管及腎臟保護作用。
 
  對血流動(dòng)力學(xué)的影響
 
  SGLT-2i導致的利尿及滲透性利尿作用可以使細胞外容量減少5~10%,但心率并沒(méi)有增加,提示沒(méi)有反射性激活交感神經(jīng)系統。達格列凈的匯總分析沒(méi)有發(fā)現容量減少相關(guān)的不良反應。但仍不建議給予低血容量患者SGLT-2i,接受利尿劑的患者、老年患者及腎功能減退者尤其應該注意。
 
  對血脂的影響
 
  SGLT-2i對血脂的影響是雙重的,既可以使LDL-c水平輕度升高約2~9%,同時(shí)也可輕度降低甘油三酯。但EMPA-REG研究顯示,LDL-c水平在第一年上升,隨后降至基線(xiàn)水平,但升高的HDL-c水平則保持穩定。機制尚不清楚。
 
  5不良反應及潛在風(fēng)險

  骨折及下肢截肢風(fēng)險
 
  FDA曾先后發(fā)出坎格列凈骨折及下肢截肢風(fēng)險可能增加的警告,這源自CANVAS研究顯示,坎格列凈可能增加骨轉換率,降低全髖骨密度??赡軝C制有:血清磷酸鹽水平輕度升高、維生素D水平降低、體重減輕、相對高劑量及低血壓。但在坎格列凈其它研究中沒(méi)有發(fā)現這些改變?,F在還不清楚這是偶然發(fā)生還是為坎格列凈獨有。
 
  達格列凈的研究沒(méi)有發(fā)現骨密度或生物標志物的改變,但提示中度腎損害患者的骨折發(fā)生率輕度增加。恩格列凈的研究中也沒(méi)有發(fā)現骨折風(fēng)險增高,但骨折發(fā)生率與坎格列凈相似(1.5/100患者年)。
 
  盡管仍有待明確,但SGLT-2i在骨折高風(fēng)險人群中仍應謹慎使用,如絕經(jīng)后婦女或骨質(zhì)疏松患者。與吡格列酮的合用也應謹慎。
 
  正常血糖性酮癥酸中毒(DKA)
 
  2015年6月,FDA發(fā)布了SGLT-2i可能導致需住院治療的DKA的警告,包括所有三種藥物及其復合制劑。并建議對該潛在副作用進(jìn)行預防、快速發(fā)現及合理治療。懷疑DKA時(shí),SGLT-2i必須立即停用。另外,也不應用于外科手術(shù)患者或嚴重疾病患者。機制可能涉及多種代謝改變導致的酮體水平升高及酸中毒。
 
  與普通DKA不同的是,這種DKA通常血糖<11.1mol/L甚至正常。最常見(jiàn)于1型糖尿病,多見(jiàn)于坎格列凈。恩格列凈的EMPA-REG研究中,兩組的DKA發(fā)生率都非常低。

  泌尿生殖系統感染
 
  泌尿生殖系統感染風(fēng)險增加是SGLT-2i明確的不良反應。一項納入13項RCT研究的薈萃分析顯示,與安慰劑組相比,SGLT-2i可以顯著(zhù)增加泌尿系統感染約50%,增加生殖系統感染風(fēng)險約4倍。在老年或體質(zhì)衰弱的患者中應用時(shí),必須考慮這種感染風(fēng)險。
 
  膀胱功能異?;虬螂装╋L(fēng)險
 
  輸尿管和膀胱葡萄糖濃度的升高不是生理狀態(tài),因此膀胱功能異?;蚱渌鼑乐夭涣挤磻钊藫鷳n(yōu)。對21項達格列凈研究進(jìn)行的綜述顯示,膀胱癌發(fā)生率呈升高趨勢(9/5936vs1/3403,IRR5.168,95%CI:0.677–233.55),但達格列凈組9例中的8例在起始治療6個(gè)月內即發(fā)現鏡下血尿,因此與膀胱癌的關(guān)聯(lián)不能確定。
 
  FDA在達格列凈上市時(shí)即要求進(jìn)行上市后膀胱癌風(fēng)險的評估,研究(NCT02695121)已于2016年啟動(dòng)。因此,對接受達格列凈的患者應進(jìn)行膀胱癌風(fēng)險分析??哺窳袃艉投鞲窳袃舻难芯繘](méi)有發(fā)現這種風(fēng)險。
 
  6SGLT-2抑制劑的特點(diǎn)總結
 
  與安慰劑比,平均降低HbA1c0.7%,不增加低血糖風(fēng)險,減輕體重2~3kg;
 
  降糖機制不依賴(lài)于改善胰島素分泌或抵抗;
 
  有獨特的降糖外效應(降壓、降尿酸、腎臟保護等);
 
  EMPA-REG研究證實(shí)恩格列凈可降低心血管復合終點(diǎn)及心血管死亡風(fēng)險,另外兩藥的RCT研究尚未結束。真實(shí)世界研究提示SGLT-2i可以減少住院心衰及全因死亡風(fēng)險;
 
  明確的不良反應是泌尿生殖系統感染發(fā)生率增加。
 
  FDA曾發(fā)出骨折及下肢截肢風(fēng)險、DKA風(fēng)險方面的安全性警告。它們在應用某種SGLT-2i時(shí)被報告,有無(wú)因果關(guān)系或僅為某個(gè)藥物獨有尚不清楚。FDA警告的本意是提醒合理用藥,注意規避風(fēng)險,既不能忽視也應理性看待。
 
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