社交障礙、重復性刻板動(dòng)作、焦慮抑郁、情緒異常，看到這些癥狀，你的第一反應或許就是“自閉癥”。

　　如何對自閉癥患者進(jìn)行藥物治療，至今仍是個(gè)難題。要解開(kāi)這道難題，第一步是有可供研究的動(dòng)物模型和試驗平臺。

　　1月26日，英國《自然》雜志在線(xiàn)發(fā)表了中科院上海生科院神經(jīng)科學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)神經(jīng)所）仇子龍研究組與該所蘇州非人靈長(cháng)類(lèi)研究平臺孫強團隊的合作成果。研究中，他們通過(guò)遺傳學(xué)手段讓猴子患上了自閉癥，這一成果標志著(zhù)中國科學(xué)家在世界上首次建立了攜帶人類(lèi)自閉癥基因的非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型。

　　為啥要讓猴子“自閉”？

　　自閉癥，又被稱(chēng)為孤獨癥，是青少年多發(fā)的一類(lèi)發(fā)育神經(jīng)性精神疾病。多年來(lái)，科學(xué)家對自閉癥的研究早已從臨床病理層面深入到細胞以及分子的病理層面。

　　在這一過(guò)程中，科學(xué)家發(fā)現了一個(gè)名叫MeCP2的基因。該基因被認為是導致自閉癥的“罪魁禍首”。MeCP2基因可間接對神經(jīng)功能造成影響。MeCP2在體內的表達量就像一座天平，必須保持精妙的平衡，表達過(guò)多或過(guò)少，都會(huì )導致神經(jīng)突觸及神經(jīng)系統功能異常，從而導致自閉癥。

　　已有研究顯示，MeCP2基因功能的缺失會(huì )導致瑞特綜合征，該病癥發(fā)于女童，患者表現出類(lèi)自閉癥的行為特征；而當含有MeCP2基因的染色體區段發(fā)生拷貝數倍增時(shí)，則會(huì )導致MeCP2倍增綜合征，讓男性患者表現出嚴重自閉癥癥狀。

　　科學(xué)家將目光集中在MeCP2上，并構建了MeCP2過(guò)表達的小鼠，作為研究自閉癥的動(dòng)物模型。但僅有轉基因小鼠模型還不夠，“自閉癥涉及多種復雜的高級神經(jīng)活動(dòng)，如果要為臨床研究與治療提供更有力支持，小鼠研究已捉襟見(jiàn)肘，更高級的動(dòng)物模型和更復雜的神經(jīng)系統非常必要。”仇子龍說(shuō)。

　　猴子是怎么“自閉”的？

　　為了得到更高級的動(dòng)物模型和更復雜的神經(jīng)系統，仇子龍研究組和孫強團隊決定嘗試讓非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物——食蟹猴，攜帶人類(lèi)的MeCP2基因。

　　他們首先通過(guò)使用慢病毒載體侵染方法，將外源基因帶入猴子體內，建立了在神經(jīng)系統中特異性過(guò)表達MeCP2基因的轉基因食蟹猴模型。然后通過(guò)序列捕捉、深度測序及分析定位，發(fā)現外源的人類(lèi)MeCP2基因有效地插入了食蟹猴的基因組中，且免疫印跡及免疫組織化學(xué)染色證據顯示，人類(lèi)MeCP2轉基因能夠在食蟹猴神經(jīng)系統中產(chǎn)生特異性表達。

　　自閉癥的“種子”種下后，會(huì )在食蟹猴身上產(chǎn)生怎樣的作用呢？帶著(zhù)這樣的疑問(wèn)，研究人員對此模型進(jìn)行了長(cháng)期的體征觀(guān)察和大量的行為學(xué)測試。

　　通過(guò)與野生型對照組對比，他們發(fā)現，轉基因猴體重發(fā)育遲緩，脂肪酸代謝出現異常；在行動(dòng)路線(xiàn)的追蹤中，轉基因組相較于對照組會(huì )明顯花費更多時(shí)間在重復的行動(dòng)路線(xiàn)上；在焦慮應激的實(shí)驗中，轉基因組比對照組也表現出明顯的焦慮與警惕。

　　最重要的是，在與社交相關(guān)的行為學(xué)實(shí)驗中（包括社群中和配對的社交時(shí)間分析中），轉基因猴的社交時(shí)間均顯著(zhù)低于對照組。而在與學(xué)習記憶相關(guān)的測試中，轉基因組雖然沒(méi)有顯示出學(xué)習能力異常，但表現出重復的刻板行為。這些結果與MeCP2倍增綜合征患者的臨床表型非常相似。

　　與此同時(shí)，孫強等人通過(guò)精巢異體移植的方法，成功地得到了攜帶人類(lèi)MeCP2基因的第二代轉基因猴。“這說(shuō)明自閉癥作為一種遺傳性疾病，在轉基因猴模型中得到了很好的體現。”孫強說(shuō)。

　　得了自閉癥之后呢？

　　讓猴子患上自閉癥當然不是科學(xué)家們的最終目的。仇子龍告訴記者，目前研究人員已經(jīng)在對患有自閉癥的轉基因猴進(jìn)行詳細的腦成像研究，以期待用基因編輯工具對這些攜帶自閉癥基因的轉基因猴進(jìn)行基因治療，探索最終治愈自閉癥之路。

　　國際權威評審專(zhuān)家認為，此項研究描述了用慢病毒轉基因方法，得到了攜帶人類(lèi)自閉癥相關(guān)基因MeCP2的轉基因食蟹猴，并對這些動(dòng)物的行為與認知能力進(jìn)行了詳盡的研究，發(fā)現MeCP2轉基因猴表現出類(lèi)似人類(lèi)自閉癥患者的行為特征。

　　“研究具有原創(chuàng )性與重要性，首次建立了攜帶人類(lèi)自閉癥基因的非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型，為深入研究自閉癥的病理與探索可能的治療干預方法提供了重要基礎。”一位評審如是評價(jià)。

　　中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心主任、神經(jīng)所所長(cháng)蒲慕明也表示，這項工作為觀(guān)察自閉癥的神經(jīng)科學(xué)機理研究提供了一扇重要窗口，轉基因食蟹猴作為自閉癥的非人靈長(cháng)類(lèi)模型為更深入研究自閉癥病理及探索治療干預方法奠定了堅實(shí)基礎，最終為臨床治療提供了良好的動(dòng)物模型和試驗平臺，表明中國已成為全世界非人靈長(cháng)類(lèi)疾病動(dòng)物模型的研究中心。