導讀

　　近兩年腸道微生物和神經(jīng)系統功能的聯(lián)系，一直是國內外很多醫學(xué)工作者的研究熱點(diǎn)。半年多以前我曾經(jīng)在這個(gè)平臺上發(fā)過(guò)一篇文章，總結了這個(gè)領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，以及益生菌是否可能改善自閉癥狀（“第二大腦”的前世今生）。兩個(gè)多星期前又有一篇重量級學(xué)術(shù)論文橫空出世，闡述腸道菌群對實(shí)驗小鼠社交行為的影響。這篇文章自發(fā)表以來(lái)得到了學(xué)術(shù)界和媒體的廣泛關(guān)注，所以今天我就給大家介紹一下他們的主要研究成果,以及和人類(lèi)自閉癥的關(guān)聯(lián)。

　　肥胖，糖尿病與自閉癥的相關(guān)性

　　要說(shuō)這項研究的靈感，還是來(lái)自幾年前跟自閉癥有關(guān)的流行病學(xué)數據。當準媽媽患糖尿病或者肥胖的時(shí)候，孩子得自閉癥的幾率會(huì )增加；當她們在懷孕前就同時(shí)有這兩種狀況的時(shí)候，孩子得自閉癥的風(fēng)險會(huì )提高將近四倍。這最新的數據來(lái)自一項涉及兩千多名準媽媽?zhuān)瑲v時(shí)十六年追蹤的縱向研究，這樣得出來(lái)的結果還是能說(shuō)明一些問(wèn)題的。

　　這里必須強調兩點(diǎn)：

　　第一，這些流行病學(xué)數據揭示的是相關(guān)性，而并沒(méi)有證明因果關(guān)系，而相同時(shí)間段內變化趨勢相似的兩件事之間，也未必就有因果關(guān)系。比如從2010年到2015年，全球溫室氣體的排放總量大幅度增加。與此同時(shí)，智能手機的銷(xiāo)售量在多個(gè)國家也明顯上升。你說(shuō)是溫室氣體促進(jìn)了智能手機的銷(xiāo)售，還是因為全球變暖大家都只能躲在空調房里玩兒手機？抑或兩者有相似的變化趨勢只是一種巧合？

　　第二，臨床意義上的肥胖是有明確定義的，一般用身高體重指數為標準。身高體重指數(bodymassindex,BMI)的計算方法是用體重（公斤）除以身高（米）的平方。比如一個(gè)人身高一米七，那么他身高的平方就是1.7*1.7=2.89。如果他體重65公斤，那么他的BMI就是65/2.89=22.5.BMI在18.2和24.9之間，被認為是正常體重；在25和29.9之間，被認為是超重；BMI在30或者30以上，才算是肥胖。我認識一些自以為很胖的女士，已經(jīng)把減肥當成刻不容緩的任務(wù)認真執行了。但其實(shí)她們的BMI都沒(méi)有超過(guò)25。所以醫學(xué)上的肥胖，往往跟個(gè)人的自我感覺(jué)無(wú)關(guān)。

　　綜上所述，讀者們對肥胖和下一代自閉癥的相關(guān)性發(fā)現也不必過(guò)度恐慌，減肥也要適度才好，營(yíng)養均衡才是更重要的。

　　當老鼠吃了太多“肥肉”之后

　　背景講完，言歸正傳。既然母親孕前肥胖和糖尿病與子代患自閉癥有正相關(guān)性，那么刻意給實(shí)驗老鼠喂食高熱量的飼料，令其增重，鼠寶寶會(huì )不會(huì )出現類(lèi)似自閉癥的行為特征呢？這正是最近貝勒醫學(xué)院一個(gè)研究小組試圖回答的問(wèn)題。

　　高脂飲食(highfatdiet)是在心血管和其它多種疾病的機理研究中普遍使用的喂食方法。它指一頓飯的能量中百分之六十以上的卡路里都來(lái)自脂肪，而“肥肉”只是一個(gè)比喻的說(shuō)法。研究人員發(fā)現，如果他們連續給母老鼠食用八周的高脂飲食，再讓她們生育，那么鼠寶寶們的社交行為就會(huì )出現問(wèn)題。這種社交缺陷主要表現在兩個(gè)方面，一是和小伙伴們的互動(dòng)時(shí)間明顯縮短，更多時(shí)間是生活在自己的世界里；二是對周?chē)哪吧髮殞毴狈闷嫘?，沒(méi)有興趣對人家進(jìn)行進(jìn)一步的觀(guān)察。而對照組食用正常鼠飼料的媽媽生下的寶寶們，卻沒(méi)有這些問(wèn)題。

　　研究人員接著(zhù)仔細比較了兩組鼠寶寶的腸道微生物組分，看看它們的品種是否有差異。結果發(fā)現在有社交缺陷的鼠寶寶腸道里，一種叫做羅伊氏乳桿菌(Lactobacillusreuteri)的細菌含量明顯減少。更神奇的是，給因母親高脂飲食造成社交缺陷的嬰兒鼠補充這種細菌，它們的社交行為就會(huì )得到改善，它們體內的催產(chǎn)素水平也有所回升。從前的研究表明，催產(chǎn)素對個(gè)體之間親密關(guān)系的建立和社交紐帶的形成起著(zhù)重要的作用。

　　我們應該如何看待這些研究成果？

　　首先，這一系列在老鼠模型中的發(fā)現是非常了不起的成就。在自閉癥這個(gè)領(lǐng)域我們已經(jīng)積累了豐富的流行病學(xué)數據，發(fā)現了大量影響發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)因素。但是，我們并不清楚人類(lèi)自閉癥的確切病因。尤其是考慮到不同自閉個(gè)體身上有不同的基因突變，譜系上人們的癥狀又千差萬(wàn)別，因此病因的探究就變得更加困難重重。這項研究的突破性意義在于，它在一種特定的小鼠模型里面，發(fā)現了造成社交障礙的原因就是因為缺乏某種腸道微生物。而且，在種類(lèi)繁多的腸道細菌中，研究人員確定了哪一種細菌對正常社交活動(dòng)是必不可少的。這不僅揭示了腸道微生物紊亂和行為異常之間的直接因果關(guān)系，而且還找到了緩解某些癥狀的方法。因此，這項研究得到了多名科學(xué)家與多家媒體的高度評價(jià)。知名兒科醫生，自閉癥之聲醫學(xué)研究項目的總負責人PaulWang也肯定了這些成果的價(jià)值，并強調他們發(fā)現特定腸道細菌可以改善催產(chǎn)素的分泌，這種對作用機理的闡述十分可貴。那么如此振奮人心的發(fā)現，是否預示自閉癥就要有藥可醫了呢？

　　且慢，且慢，容我說(shuō)兩句不太中聽(tīng)的大實(shí)話(huà)吧。

　　第一，小鼠跟人類(lèi)的大腦結構有非常大的差異。用小鼠的社交行為來(lái)模擬人類(lèi)自閉癥，其局限是顯而易見(jiàn)的。這個(gè)實(shí)驗里鼠寶寶對同伴缺乏興趣的表現，是否跟人類(lèi)自閉癥等同？腸道微生物的改變如何影響人類(lèi)的高級神經(jīng)活動(dòng)，如何影響思維，學(xué)習，語(yǔ)言和情感發(fā)育？這些都是此項研究無(wú)法解決的問(wèn)題。只有同樣的結果能在高等動(dòng)物身上得到證實(shí)，或者通過(guò)了臨床實(shí)驗，才能說(shuō)明這種細菌可能作為治療人類(lèi)自閉癥的候選藥物。而從基礎研究到臨床藥物開(kāi)發(fā)，有太多不確定的因素，也有太長(cháng)的路要走。

　　第二，這項研究中的鼠寶寶有腸道菌群的改變，有社交缺陷，單純是因為它們的媽媽持續不斷的吃“肥肉”引起的。這些老鼠本身，并沒(méi)有任何基因突變，這和人類(lèi)自閉癥的情形大不相同。同卵雙胞胎中當一個(gè)孩子被確定患自閉癥時(shí)，另一個(gè)孩子也得自閉癥的幾率在百分之七十到百分之九十之間，這充分說(shuō)明了基因突變在人類(lèi)自閉癥中所起的作用。

　　第三，該研究中給社交缺陷鼠寶寶補充健康鼠寶寶的腸道菌，這種治療措施發(fā)生在它們年齡四周到八周的時(shí)間里。文章沒(méi)有探討如果健康菌補充晚了的話(huà)，對改善社交能力還有沒(méi)有作用了。兩年多以前另一項小鼠炎癥模型的研究中，發(fā)現益生菌的補充必須完成于一個(gè)幼鼠發(fā)育的關(guān)鍵窗口期，晚了就無(wú)法緩解自閉癥相關(guān)癥狀。假如益生菌真的可以作為治療某些自閉患者的藥物，那么對人類(lèi)來(lái)說(shuō)是否存在這個(gè)窗口期呢？等孩子診斷以后再服用，會(huì )不會(huì )來(lái)不及了呢？這些問(wèn)題目前都是未解之謎。

　　所以，在結束這篇文章的時(shí)候，我要請大家思考一個(gè)問(wèn)題：如果媽媽的飲食結構合理，體重在正常范圍，而孩子有自閉癥。那么給這個(gè)孩子服用羅伊氏乳桿菌，他的社交技能會(huì )不會(huì )因此得到改善？